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自奥希替尼上市以来，火速席卷国内EGFR+非小细胞肺癌患者一线、二线治疗市场。2019ESMO公布了奥希替尼一线治疗的生存时间38.6个月，创造了史上单药最长的总生存记录，同时也创造了最长的无进展生存（PFS）记录，18.9个月。对于既往一代二代TKI耐药后T790M+非小细胞肺癌患者的二线治疗，1+3或2+3的PFS也可达到26个月以上。奥希替尼无疑成为EGFR的必选药物。那另一个问题随之而来，奥希替尼耐药了怎么办？解决耐药首先要明确耐药原因。 昨日，在著名杂志Lung cancer上就发表了来自法国真实临床的奥希替尼耐药患者的原因分析，一起来看一下都有哪些因素会导致耐药，这些因素各自发生的比例占多少，以此借鉴，作为国内患友耐药处理依据。同时小编汇总了目前出现的十大耐药处理方法，为大家从因到果，讲个透彻！ 这项法国的回顾性研究由9个研究中心，纳入226例患者。其中219例（97%）接受奥希替尼用于≥二线治疗。研究结果简要展示显示： 1.奥希替尼真实临床疗效： ①客观缓解率为52%，颅内缓解率为56%。颅内有效率还是很猛。 ②中位PFS为9.5个月，中位OS为24个月。 2.耐药原因分析： ③150例（66%）患者肿瘤进展，73例患者可提供肿瘤标本。13%患者出现C797S突变，11%患者出现MET扩增，以上两项为最常见的耐药机制。5例（9%）患者出现组织学改变，转化为其他类型的肺癌特别是小细胞肺癌。对于T790M+患者，68%患者丧失了T790M突变。总体耐药突变的主因与AURA3研究的分析结果相似（获得性耐药突变 21%、MET扩增19%为主要原因），但检出比例相对少一些。 AURA3奥希替尼耐药原因分析 3.后续治疗情况： ④肿瘤进展后，中位PFS和中位OS分别为6.0个月和15.1个月。进展后继续服用奥希替尼，中位PFS和OS将延长。 这项真实世界研究证实了奥希替尼二线治疗晚期EGFR+NSCLC患者的疗效，耐药后最常见的分子改变为C797S突变和MET扩增，与经典的AURA3研究结果一致。针对不同的耐药机制，可以选择对应的治疗方案，甚至还有近些年研究出新颖的靶向免疫方案。借法国的这项回顾性研究，抛砖引玉。 方案一：C797S突变，各类EGFR-TKI和单抗联合解决 AURA3研究中，奥希替尼耐药后的C797X突变最为常见，占15%，甚至所有C797X突变都为顺式突变。顺式突变和反式突变的治疗选择不同。  C797S反式突变：1代+3代 T790M突变和C797S突变同时出现，位于相对面的染色体上，治疗方法上采用1代TKI联合奥希替尼治疗。 真实案例介绍：上海胸科医院的陆舜教授在JTO杂志上发表了反式突变的国内个案，一例42岁女性肺腺癌19Del患者在多线耐药后（厄洛替尼、化疗），T790M阳性用奥希替尼治疗。3年后耐药出现C797S及T790M共突变，反式结构，用1代+3代治疗，同时联合贝伐单抗，维持了8个月。 C797S顺式突变：布加替尼+西妥昔单抗 T790M和C797S同时出现，且位于同一染色体上，可用布加替尼联合西妥昔单抗（爱必妥）治疗，有国内案例报道。 一例肺腺癌女性62岁患者，先后进行了化疗、吉非替尼、厄洛替尼耐药后，出现T790M突变用奥希替尼治疗。8个月后再次进展，发现T790M-C797S顺式突变，使用布加替尼（90mg/日）和西妥昔单抗（600mg/月），稳定控制。 方案二：MET扩增，奥希替尼联合MET的TKI靶药 MET扩增为奥希替尼另一项常见的耐药原因，约占20%左右。对此目前处理方式比较明确，采用奥希替尼联合MET抑制剂方式即可成功克服，相关成功研究及案例报道都比较多。 奥希替尼联合沃利替尼，DCR达69% 在一项1b期研究中，对于奥希替尼进展后MET扩增患者，采用奥希替尼+沃利替尼治疗。有效率ORR为25%，DCR为69%，DOR为9.7个月。
 个案报道： 联药成功减小病灶，后线治疗依然有效 一例女性患者，44岁，IV期肺腺癌，EGFR21-L858R阳性，吉非替尼耐药后出现T790M突变换奥希替尼，19个月后疾病进展。基因检测L858R突变、T790M突变及MET扩增阳性，遂用克唑替尼联合奥希替尼治疗，肺病灶达部分缓解（PR），并且腹膜后淋巴结及右肾上腺病灶减小了90%！同时，疼痛、疲乏及水肿等症状缓解，体能改善。3个月后又出现病灶增大，基因检测发现4个新的MET突变（D1228N/H、Y1230H及D1231Y），患者改用卡博替尼+奥希替尼，一周内症状改善，肺病灶减小。
除了C797S及MET扩增，部分患者在奥希替尼耐药后会出现其他旁路激活，可以用相应的联合治疗方案，临床案例报道中都有一定的疗效。
方案三：小细胞肺癌转化，奥希替尼联合EP化疗 常规方案： 奥希替尼联合EP化疗 小细胞肺癌转化也是奥希替尼耐药中的一大机制，对于此类人群，治疗方案可以联合EP这样的小细胞肺癌化疗方案，患者群中碰到过多次这样的患者，对症用药后效果不错。 最新研究： 奥希替尼轮换治疗 还有一种奥希替尼轮换理论。一例女性患者，61岁，晚期肺腺癌伴脑转，L858R阳性，先后使用吉非替尼、厄洛替尼、化疗，阿法替尼治疗了4.2年。患者的右胸膜转移灶测得T790M突变（组织为腺癌），但发现右横膈膜附近的胸膜肿瘤转化成小细胞肺癌。患者使用奥希替尼及化疗（卡铂+伊立替康）轮换治疗，在一处病灶发生进展后立即切换另一方案。
临床前研究： 奥希替尼联合BCL2抑制剂 临床前研究显示，SCLC转化细胞珠对BCL-2家族抑制剂敏感。奥希替尼联合BCL2抑制剂有望进入临床进行验证。
方案四：局部进展，继续奥希替尼+局部处理转移病灶 奥希替尼耐药后，还需要看进展模式。遇到以下三种情况，最新NCCN指南推荐可以考虑根治性局部治疗（如立体定向放疗或手术），同时继续使用奥希替尼： ①无症状进展；②有症状的脑转移（配合脑转移处理，如全脑放疗、培美曲赛、替莫唑胺、鞘内注射等）；③有症状的全身性（颅外）孤立病灶。
方案五：EGFR-TKI联合抗血管药物阿帕替尼/安罗替尼 奥希替尼耐药后，总有患者无合适的耐药突变，也不考虑化疗，用药方案非常有限。2019WCLC大会公布了一项阿帕替尼联合奥希替尼治疗奥希替尼耐药的EGFR突变NSCLC的研究结果，摆脱了无药可用的窘境，同时无化疗方案提高了患者的依从性。 奥希替尼联合阿帕替尼治疗奥希替尼耐药，DCR为73.9% 研究招募对奥希替尼耐药的EGFR突变阳性NSCLC患者，给予阿帕替尼（250mg/d）联合奥希替尼（80 mg/d）治疗。共有23例患者入组接受阿帕替尼+奥希替尼治疗，ORR（客观有效率）为8.7%（2例），DCR（疾病控制率）为73.9%（17例）。截至末次随访，17例患者（73.9％）出现疾病进展，另外6例患者（26.1%）仍在接受联合治疗，中位PFS为4.0个月（95％CI =2.4-5.5个月）。有6例患者接受了至少6个月的联合治疗，其中4例仍在治疗当中。
国内真实案例： 1代TKI耐药后加上阿帕替尼，部分缓解 还有真实案例报道，66岁女性，晚期肺腺癌EGFR19del阳性，使用埃克替尼125mg，tid治疗，达到SD。10个月后，出现多发骨转移，遂在埃克替尼基础上加用阿帕替尼250mg/天治疗。三个月后，CT显示肿瘤缩小达到部分缓解（PR），PFS目前已经超过4个月，出现2-3级口腔溃疡。
因此1/3代EGFR-TKI耐药的患者，可以通过原方案基础上添加阿帕替尼获益。阿帕替尼和EGFRtki双口服解救耐药的组合，不但有效，而且使用方便，能够大幅提高患者生活质量和依从性。 方案六：EGFR-TKI联合EGFR单抗西妥昔单抗/耐昔妥珠单抗单抗 专家指出，在TKI失效的情况下，可通过靶向不同的EGFR途径来逆转。因此EGFR-tki联合EGFR单抗研究火热，并且有优异结果公布。 奥希替尼联合耐昔妥珠单抗 治疗T790M/C797S共突变的ORR达50% 1期研究共纳入了55例TKI耐药后的EGFR突变患者，用奥希替尼+耐昔妥珠单抗治疗。结果显示，该方案治疗3代TKI进展的总ORR为13%，其中T790M/C797S共突变患者的ORR为50%。
阿法替尼联合西妥昔单抗 T790M突变/不突变均能获益 在另一项Ⅰb期临床研究中，分析阿法替尼联合西妥昔单抗治疗EGFR-TKI耐药NSCLC的疗效，发现T790M阳性和T790M阴性患者的PFS无统计学差异（4.8月vs4.6月，P=0.643）,有效率也无统计学差异（35%vs25%，P=0.341）。NCCN指南的注脚处对该方案也有所提及。
方案七：PD-1联合抗血管药物阿帕替尼/安罗替尼 这种方案目前在公众出现的频率越来越高，满足当今的无化疗趋势。比如2019ASCO公布的卡瑞利珠单抗联合阿帕替尼治疗NSCLC，虽然主要用于无基因突变患者，对于靶向化疗多线耐药的基因突变患者也是值得一试的。 国内真实案例： 国产PD1+阿帕替尼四线用药，3个月PR 患者邹MF，女，55岁，2018年1月临床诊断：肺腺癌 IV期 EGFR L858R突变。
在治疗过程中均未出现明显不良反应。应用PD1抗体后，患者自觉体力和食欲等均有明显改善。 方案八：PD-1联合化疗 对于靶药耐药后的患者若用含铂双药化疗中位无进展生存期PFS只有4~5个月。而免疫单药治疗EGFR突变患者的疗效不佳。两组联合是否能产生1+1>2的效果。 特瑞普利单抗联合化疗治疗EGFR耐药患者，ORR为50% 2019WCLC，周彩存教授报道了联合应用特瑞普利单抗和化疗药物培美曲塞、卡铂治疗EGFR+NSCLC的研究结果，研究纳入40例患者，客观缓解率（ORR）为50%，疾病控制率（DCR）达到87.5%；中位缓解持续时间（DoR）7.0个月；整体人群的中位无进展生存期（PFS）为7.0个月。亚组分析看到PD-L1阳性患者，ORR为60%，中位PFS达到8.2个月。相比既往单纯化疗30%左右的ORR和4个月左右的PFS，免疫联合化疗治疗能起到协同作用，使疗效大大提高。目前III期试验筹划开展中。
方案九：新出EGFR新型靶向药，可解决奥希耐药 HER3靶点新药U3-1402挽救EGFR耐药，控制率100%！ 在57%-67%的EGFR突变患者中都发现到了不同水平的HER3（ERBB3）表达。对此研发了新药U3-1402。1期临床研究中纳入了EGFR突变的晚期NSCLC患者接受U3-1402治疗。这些患者都是在既往接受EGFR-TKI（包括1/2代TKI及奥希替尼）之后疾病进展。 结果表明，在能够接受评估的16名患者中，所有患者的肿瘤都有减小，中位减小比例为29%，DCR达到100%！重点是，U3-14-2对EGFR-TKI耐药后继发的不同通路激活（包括C797S、HER2、CDK4）都有疗效。
EGFR及cMET双抗JNJ-372治疗耐药患者有效率达30% 新药JNJ-372为EGFR及cMET双抗。1期研究纳入了108例经治的EGFR突变（包括敏感突变、20ins及其他罕见突变）晚期NSCLC患者，接受JNJ-372治疗。 结果亮眼，在后线治疗中，ORR达到了30%之高，并且疗效遍及各种EGFR亚型。这些患者包括C797S突变，MET扩增，既往对奥希替尼耐药。
方案十：调整体内细胞群类型分布，化疗后再挑战奥希替尼 在无可用靶药的情况下，奥希替尼耐药患者理论上都应积极转归化疗。有研究发现，化疗能使患者对靶向药再次治疗敏感。一项研究回顾性分析了17例EGFR19/21合并T790M突变患者，奥希替尼再挑战的既往中位治疗线数为5，再挑战奥希替尼（15例可评估疗效）的ORR为33%，DCR为73%。另外的两例患者使用奥希替尼治疗癌性脑膜炎（由肿瘤脑转移引起），其中1例得到了显著的头痛及恶心等症状缓解。
参考文献： 1.2019ASCO 2.2019WCLC 3.2019CSCO 4.2019ESMO 5.Resistance mechanisms to osimertinib in EGFR-mutated advanced non-small-cell lung cancer: A multicentric retrospective French study |
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