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成纤维细胞生长因子受体（FGFR）是一类表达于细胞膜上的受体酪氨酸激酶，包含4个受体亚型（FGFR1-4）。尽管4个亚型是由不同的基因编码，但具有高度同源性，序列一致性高达56%-71%。和其他受体酪氨酸激酶类似(RTKs)，FGFR在细胞膜上表达，可被细胞外信号刺激和激活。越来越多的研究表明，FGFR异常在肿瘤的发生和发展中起着非常重要的作用。 在过去的二十年里，各机构针对FGFR结构（尤其是激酶结构域）设计的小分子抑制剂进行了广泛研究，如Erdafitinib、FGF401、AZD4547（详见表1）。2019年4月12日，Balversa（Erdafitinib）获得FDA加速批准，用于治疗铂类化疗后疾病进展的局部晚期或转移性膀胱癌成人患者，这是FDA批准的第一种FGFR激酶抑制剂。除此之外，也有不少药物进入临床试验，如FGF401是一种靶向FGFR4，用于肝癌(HCC)治疗的药物。AZD4547靶向FGFR1-3，可治疗多种肿瘤。迄今已确定的FGFR激酶/抑制剂复合物结构有20多种，这些结构加深了对FGFR失活相关疾病治疗的研究。 因为人蛋白激酶的ATP结合口袋相似，所以设计针对蛋白质激酶的特定小分子抑制剂具有一定的挑战，FGFR抑制剂的研究也经历了多个阶段。科学家们最初开发了非选择性的多激酶抑制剂来治疗FGFR异常。如一些最初针对其他激酶设计的非选择性抑制剂，包括Ponatinib，Dovitinib，Lucitanib和Nintedanib，后来发现也能有效的抑制FGFR活性。尽管非选择性抑制剂在一定程度上取得了治疗的成功，但因含有不良的脱靶毒性，使这些抑制剂的开发受到了限制。 为了克服非选择性抑制剂的脱靶效应，科学家们又开发了FGFR选择性抑制剂（pan-FGFR抑制剂），包括众所周知的AZD4547和LY2874455。AZD4547能够有效抑制FGFR1-3，但对FGFR4的结合亲和力却微乎其微，AZD4547的临床前数据表明，它不能克服FGFR3的V555M gatekeeper突变。与AZD4547不同，LY2874455对4种FGFR亚型都有抑制性，同时，在晶体结构和体内体外试验中均证实，其对FGFR4的V550M/V550L gatekeeper突变同样具有抑制性。 除了激酶结构域外，FGFR的胞外域也引起了药物研发者们的强烈兴趣，与高度保守的激酶结构域不同，FGFR的胞外域保守性较低，靶向该结构域可以提供更好的异构体选择性。靶向胞外域的主要策略是使用单克隆抗体和抗体偶联物，目前已有几款抗FGFR单克隆抗体药物进入临床。 虽然FGFR抑制剂研究取得了非常可喜的成绩，但仍然存在耐药的问题，出现抗性的一种常见机制是由于激酶域gatekeeper残基发生突变引起的。因此，在后续FGFR抑制剂开发中，除了需要更有效、选择性更好的抑制剂外，还需要具有克服gatekeeper突变的抑制剂。立迪生物建立了针对FGFR的一系列PDX模型（见下表），可以进行FGFR抑制剂的筛选和体内药效学研究。 FGFR抑制剂研究面临的挑战除了耐药性问题外，还存在驱动基因不明确，导致有效率低的问题。如获得FDA批准的Balversa（Erdafitinib），这是一项基于2期临床试验的结果，共有87名晚期FGFR基因突变的膀胱癌患者入组，基因突变的形式主要是FGFR3点突变，比如R248C,S249C,G370C,Y373C；或者是FGFR2、FGFR3的融合，比如：FGFR3-TACC3,FGFR3-BAIAP2L1,FGFR2-BICC1,FGFR2-CASP7。结果显示总体有效率为32.2%。这就需要利用更多的伴随诊断来筛选病人、检测驱动基因，以提高药物治疗有效率。 立迪生物功能性检测OncooVee®PDX/MiniPDXTM可有效提高药物研发效率。如利用PDX/MiniPDXTM小鼠模型挑选对试验药物反应灵敏的患者，定向入组临床试验，以功能性检测（PDX/MiniPDXTM）作为病人筛选的伴随诊断生物标志物，大大增加药物的有效率。例如某公司研发的药物，起初并不知道驱动基因是什么，于是加入了立迪生物100人MiniPDXTM的篮子试验，发现候选药物对某些癌种有效率高，某些癌种无效，这对该药癌种适应症的选择找到了方向。每个做MiniPDX 的样本同步做了NGS 基因检测，测序结果发现只要是对该药物有效的样本，对应的都是其中某个亚型，这为该药找到了肿瘤驱动基因。说明通过MiniPDXTM试验，不仅为临床试验确定肿瘤适应症类型奠定了基础，而且对药物伴随诊断驱动基因亚型的确定具有非常重要的指导作用。如果您对相关服务感兴趣，欢迎向我们咨询，联系电话：400-821-0176。 |
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