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核苷（酸）类似物发生肾脏损伤的机制 肾脏损伤是核苷（酸）类似物治疗期间引人瞩目的安全性问题之一。目前用于治疗慢性乙型肝炎（CHB）的口服抗病毒治疗药物(http://www./)根据分子结构可分为核苷类和核苷酸类。接受分子量相对较大的核苷酸类药物[阿德福韦酯（ADV）、替诺福韦酯（TDF）]长期治疗时可能更易出现肾损伤（图1）。 线粒体损伤是核苷（酸）类似物导致肾脏不良作用的主要机制。线粒体是机体内ATP生成的重要部位，线粒体内发生氧化磷酸化和能量代谢时需人类线粒体DNA（mtDNA）编码的蛋白参与。 而服用核苷（酸）类似物时，若细胞内药物浓度超出标准阈值，可能抑制mtDNA聚合酶γ，导致细胞损伤。核苷（酸）类似物肾毒性的主要作用部位在肾小管，长期使用核苷（酸）类似物的线粒体毒性可导致参与肾小管重吸收功能的多种有关线粒体的能量代谢异常，从而导致肾小管功能障碍。 核苷（酸）类似物的肾损伤分析(http://www./sell/76/) 基于乙肝长期治疗的需求，在抗病毒治疗中应注意监测早期指标的变化。高磷酸盐尿、葡萄糖尿、β2-微球蛋白/氨基酸尿和TmPO4（反映肾近曲小管对尿中磷酸盐重吸收的能力）/肾小球滤过率（GFR）是肾小管功能障碍的早期标志，出现2项以上异常时可以诊断肾小管损伤。 ADV或TDF长期治疗可引起肾小管功能障碍。研究显示，ADV治疗5年期间出现不同程度的肾损伤，并有2例因肌酐升高导致永久性中断治疗。另一项研究显示，TDF治疗60个月时患者GFR水平显著下降。 恩替卡韦（ETV）的肾脏安全性更优。意大利一项研究显示，ETV 0.5 mg治疗60个月时，TMPO4/GFR＜0.7 mmol/L的患者比例为18%，蛋白尿≥30 mg者约3%，无一例血磷＜2.0 mg/dl，肌酐＞1.5 mg/dl 的比例为3%，优于TDF肾损伤数据。 一项来自欧洲19家研究中心的研究显示，应用TDF 245 mg治疗30个月时，上述几项患者比例分别为26%、约1%、1%、3%。一项对51例经ADV或TDF治疗1~10年的CHB患者的研究显示，有6例经ADV或TDF治疗2~9年发生肾小管功能障碍的患者换用ETV治疗1~6.3年后，肾功能相关指标发生不同程度的改善。
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