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今天，小编以2019年ESMO大会上报道的3个精彩的肺癌案例，给大家展现III期（局部晚期）肺癌患者通过个体化精准治疗，也可以做到临床治愈，甚至是将不可手术切除的患者通过药物治疗降期来达到可手术的范围。3个案例各有特色，一起来看看。 案例一： 放化疗后序贯I药，做到完全缓解！ 患者一，68岁，重度吸烟（100包/年）男性，2018年患者诊断为左下肺叶肺炎，伴良性胸腔积液及败血症，经抗生素治疗后出现顽固性淋巴结肿大。超声支气管镜（EBUS）查得肺舌叶有鳞状细胞癌病变，临床分期为cT1cN2M0，属于IIIA-N2期（局部晚期）鳞状非小细胞肺癌（NSCLC）。 此时，患者的下一步治疗方案有： ①手术+术后辅助化疗； ②新辅助化疗/放化疗后，联合手术； ③放化疗+德瓦鲁单抗（PDL1单抗，durvalumab，I药）。 到底该不该手术治疗？还是直接用同步放化疗？还是手术联合放化疗？专家从现有的三项研究证据来分析。 分析1 1. 首先，2007年的一项研究显示，IIIA-N2期NSCLC患者在接受化疗后使用手术或放疗，两者的生存预后无统计学差异（P=0.596），提示手术切除对于这类患者来说可能并非绝对，可用放疗来替代。 2.在2009年的一项III期随机对照研究显示，III期NSCLC患者在使用放化疗治疗期间，无论有无叠加手术，其生存预后是没有统计学差异的（P=0.24）。这意味着手术并不能增效放化疗的治疗效果，没必要进行联合治疗。 3.最后，在2015年JCO杂志上发表的一项研究显示，对于IIIA-N2或IIIB期NSCLC患者，手术治疗及根治性同步放化疗的OS（总生存）并无差别。结合以上两项研究结果，得出结论同步放化疗可以替代手术治疗，并且无须再联合手术治疗。 基于此，加上患者有纵膈淋巴结浸润（手术难度大），患者接受了放疗（60Gy）+EP化疗（顺铂+依托泊苷）。放化疗后的下一步治疗如何？ 分析2 根据PACIFIC国际多中心三期研究显示，III期不可手术切除的NSCLC患者，在同步放化疗后序贯I药进行巩固治疗，相比安慰剂，可以延长PFS（无进展生存期，17.2 vs 5.6个月）及提高生存率。两组的2年OS率为66.3% vs 55.3%，今年ASCO更新的3年OS率为57% vs 43.5%，意味着超过半数的局晚期患者用I药成功活过了3年，与安慰剂相比多出了13.5%的存活患者。 基于此确凿的证据，患者在放化疗后使用I 药进行巩固治疗。在放化疗的11个月后达到了完全缓解（CR）。 （上图为目前CT及放化疗后CT的对比） 案例二： 新方案治病！化疗、放疗、免疫和手术相结合 患者二，73岁，女性，既往吸烟（60包/年），2009年停止。有轻度的COPD（慢性阻塞性肺疾病）、肥胖，因咳嗽加剧及黏液增多前往就诊。 CT发现右上肺叶鳞状细胞癌，直径6cm，淋巴结阳性，诊为IIIA-N2期（cT3N2M0）。 患者参加了SAKK 16/14临床试验。该研究为多中心单臂的2期研究，采用围手术期化疗、免疫及放疗相序贯的方案进行治疗。共纳入68例患者，在新辅助化疗（顺铂+多西他赛）治疗3周期后，使用术前I药新辅助治疗2周期，随后进行手术及术后放疗，最后再用I药进行巩固治疗1年。 该患者在3周期的化疗后达到了部分缓解（PR），2个周期I药治疗后也获得PR，之后对右上肺病灶及淋巴结进行了手术切除。病理结果显示达到了接近pCR（ypT1a）。目前已经完成I药辅助治疗6个月，在随访中。
（上图为基线状态、新辅助化疗后、I药使用后的影像学结果） 分析讨论： 专家分析，与PACIFIC模式（放化疗序贯I药）相比较，该研究将手术、放化疗、免疫多法更加灵活的序贯使用，开创了新颖、步步为营的治疗模式。同时，研究设计时也考虑到化疗与免疫、放疗与免疫的两种协同增敏作用，故采用先化疗后免疫、先放疗后免疫的序贯方案，围绕手术治疗，以期通过I药最后的低毒维持，达到长时间压制肿瘤的作用。 除了以上，近期正不断开展PD1/PDL1在围手术期使用的相关探索。PD1/PDL1不仅只用于晚期肺癌，还能与手术打出组合拳，以下举例说明。 比较早开展的是PD1单抗O药（nivolumab）的术前新辅助治疗，展现了一定的疗效。
PD1单药取得一定成绩后，PD1（O药）+化疗的NADIM研究随后开展，并且取得了亮眼的成绩。ORR（客观缓解率）达到了78.5%，MPR（主要病理缓解）为86.4%，CPR（完全病理缓解）为71.4%。
此外还有I药的SAKK 16/14（上述患者入组的研究），以及SAKK 16-18研究（探讨不同剂量的放疗与疗效的关系）。
另外，还有多项大型的3期临床研究正在开展，比如O药+化疗vs化疗术前新辅助治疗研究等等，部分研究数据即将公布，值得期待。
案例三： 奥希替尼成功稳住术后快速进展的病情 患者三，78岁，女性，不抽烟，有COPD、骨质疏松症和记忆衰退，确诊为左肺上叶肺腺癌，IIIA-N2期（cT1 cN2 M0）。患者进行了左肺上叶切除术及淋巴结清扫术，拒绝术后辅助化疗，进行了基因检测发现EGFR21外显子L858R突变。这时，下一步治疗有两种选择： ①随访； ②靶向药辅助治疗。 患者选择不接受任何治疗，随访。但病情迅速恶化，出现恶性胸腔积液（肿瘤细胞学检查为阳性）。于是，患者接受3代EGFR-TKI（靶向药）奥希替尼（泰瑞沙）治疗，在两个月内达到了部分缓解（PR），目前已经服用了1年。
这个患者的诊治过程提示，对于有驱动基因突变的局晚期NSCLC患者，术后容易复发，可以通过TKI辅助治疗来达到控制肿瘤进展的作用。TKI围手术期的研究探索已经在进行中，也取得了不错的成绩。TKI与手术如何相结合来发挥最大疗效？ 分析讨论 1. 首先是吴一龙教授领衔的CTONG1103研究，探讨了厄洛替尼对比化疗在术前及术后治疗EGFR突变的IIIA-N2期NSCLC患者。
结果显示，厄洛替尼组的中位PFS比化疗组延长了近一倍，为21.5 vs 11.4个月（P＜0.001）。厄洛替尼的中位OS虽有延长（45.8 vs 39.2个月），但未达到统计差异。
2. 另一项CTONG 1104研究纳入了II-IIIA（N1-N2）期EGFR突变的NSCLC患者，在完全手术切除后分别使用吉非替尼或化疗治疗。
结果显示，吉非替尼组的中位DFS（无疾病生存期）比化疗组更长，降低了40%的复发或死亡风险（P=0.0054）。
3. SELECT研究纳入了IA-IIIA期EGFR突变患者，在手术后接受常规辅助化疗或放化疗后，口服厄洛替尼持续两年。患者2年时的中位DFS率达到89%。62%的患者复发后接受Erlotinib再次治疗，治疗中位时间为10月，接近一线TKI治疗的数据。这项研究初步验证了TKI再挑战的可行性，提示早期NSCLC患者在围手术期TKI治疗疾病稳定后，后续再进展时可以用回TKI。
4. 另外，EVAN研究纳入了IIIA期EGFR突变的患者，在术后进行厄洛替尼或化疗进行辅助治疗。
结果显示，无论是总人群或符合协议的人群，厄洛替尼组的DFS都优于化疗组（HR=0.268，0.327）。
5. 对于ALK融合/重排，同样有克唑替尼的围手术治疗研究得出初步结果。
6.另外，还有其他术后辅助治疗的研究正在开展，比如ALCHEMIST研究中，将1B-IIIA期术后患者根据基因突变情况分为厄洛替尼vs安慰剂组，克唑替尼vs安慰剂组，以及O药vs观察组，进行个体化用药。虽然试验设计考虑周全，但专家表示所选用的TKI是否有误？
在ADAURA研究中，直接用3代TKI奥希替尼用于术后辅助治疗，使用时间为3年。将最强的TKI用在辅助治疗，非常期待它的结果。
以上研究针对EGFR/ALK阳性患者的TKI术后辅助治疗提供临床证据，专家对此提出了几个值得探讨的问题： ①OS结果需较长的随访时间，那能否用DFS来替代OS结果？ ②TKI能否根治微小转移灶？ ③辅助治疗用TKI，停药时复发后的患者是否对TKI有抗药性？ ④TKI+化疗的术后辅助方案是否值得尝试？ 相信随着医疗的进步，以上问题终能迎刃而解。 总 结 随着个体化医疗的发展，III期肺癌的治疗灵活多变，是使用根治性放化疗或新辅助治疗？新辅助化疗或新辅助放化疗？放化疗+免疫或放化疗序贯免疫？临床选择方案时除了考虑现有的循证医学外，还应综合患者个体因素进行抉择。当然，有靶向突变的患者，还是建议使用靶向治疗。 参考文献： 2019 ESMO：NSCLC STAGE III How to personalize treatment?  |
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