2019ESMO之子宫内膜癌进展

2019年欧洲肿瘤医学会年会（ESMO）年会于9月27日-10月1日在西班牙巴塞罗那举办，今年的主题为“translating science into better cancer patient care”。本次ESMO妇科肿瘤分会场有两个大会口头报告聚焦于子宫内膜癌，今天我们邀请到了电子科技大学医学院附属肿瘤医院/四川省肿瘤医院妇科肿瘤中心主任张国楠教授带我们一同回顾这两项研究。

专家简介

张国楠教授

主任医师

博士研究生导师

电子科技大学附属肿瘤医院/四川省肿瘤医院妇科肿瘤中心主任、医学伦理委员会主任委员

享受国务院政府特殊津贴专家

四川省学术与技术带头人

中华医学会妇产科分会常务委员

中华医学会妇科肿瘤学分会常务委员

中国医师协会妇产科分会常务委员

中国医师协会妇科肿瘤专委会副主任委员

中国抗癌协会妇科肿瘤专委会常务委员

四川省医学会妇产科分会第八届主任委员

四川省医学会妇科肿瘤学组组长

四川省医师协会妇产科分会会长

四川省抗癌协会妇科肿瘤专委会主任委员

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LBA63 PORTEC-3研究：分子分型对高危型子宫内膜癌术后辅助治疗选择的影响

PORTEC-3研究是一项国际多中心、开放标签、随机对照三期临床试验，旨在探索高危型子宫内膜癌患者术后的辅助治疗选择。该研究在2006.9.15至2013.12.20间共入组686例患者（660例可用于分析），研究纳入术后高危型子宫内膜癌患者，包括（FIGO2009）I期伴有深肌层浸润或淋巴血管间隙浸润（或两者兼有）的G3级子宫内膜样癌、II/III期子宫内膜样癌、I-III期子宫浆液性或透明细胞癌（>25%）。受试者1:1随机分配到单纯放疗组（每周5天每次1.8Gy，总量48.6Gy）或放化疗组（放疗第1周和第4周静脉给予2个疗程的剂量为50mg/m2的顺铂，接着进行4个周期的TC化疗即卡铂AUC=5和紫杉醇175mg/m2）。研究的主要终点是总体生存率（OS）和无治疗失败生存率（failure-free survival, FFS），次要终点是安全性和生活质量。

本次大会对PORTEC-3研究中患者进行p53、MMR（错配修复, mismatch repair）、POLE基因分析，基于分子分型评估患者预后。共有410例受试者完成分子学分析，结果示非内膜样癌患者p53异常率高。

生存结果显示，POLE突变患者无复发生存率（recurrence-free survival，RFS）最高，p53突变患者RFS最低。

对p53突变患者，放化疗组与单纯放疗组的5年RFS分别为61%和37%，HR值为0.50（95% CI 0.28-0.88）；而对MMRd（错配修复缺陷，mismatch repair deficiency）患者，两组5年RFS无显著差异。

结论：

1. 分子分型对高危型子宫内膜癌有重要预后价值；

2. 突变类型可能有助于选择更合适的辅助治疗手段：

• 浆液性-化疗

• MMRd/POLE-免疫检查点抑制剂

• NSMP/MMRd-放疗或化疗

专家点评

15%的子宫内膜癌患者属于高危型子宫内膜癌，手术是这部分患者目前无可争议的首选治疗方案，但术后的辅助治疗方案却争议较大。既然存在争议，就有必要用高质量的临床证据来回答这个问题，PORTEC-3研究应运而生。2018年发表在《Lancet Oncology》上的结果显示，放化疗相较于单纯放疗可改善高危型子宫内膜癌患者无治疗失败生存率，但未能改善5年生存率，且3级以上AE发生率明显更高（60% vs 12%）。子宫内膜癌组织学分类是目前仍是病人分层的金标准，然而，最近分子生物学研究也已经取得了可喜的成果，为预测预后和新疗法的疗效提供了重要信息。既往多项研究示MSI-H及dMMR患者使用免疫检查点抑制剂疗效显著，本次大会报道的PORTEC-3研究分析示：p53abn患者术后接受放化疗无复发生存率更高。相信随着临床证据的不断积累，病理学和分子生物学的结合对于子宫内膜癌的诊断、治疗和预后将起到越来越至关重要的作用，让我们共同期待未来的数据。

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994O 帕博利珠单抗联合仑伐替尼治疗晚期子宫内膜癌

KEYNOTE-146/Study 111是一项单臂、开放标签II期临床研究，共纳入108例转移性子宫内膜癌患者（包括11例MSI-H/dMMR患者，94例非MSI-H/dMMR患者，3例患者不可评估），接受仑伐替尼20mg/day口服+帕博利珠单抗200mg/Q3w静脉注射治疗，直到病情恶化或出现不可接受的毒性反应为止。研究主要终点为24周ORR，次要终点包括总ORR、DCR、DOR、PFS、OS、安全性耐受性等。

本次大会报告数据截止时，非MSI-H/dMMR患者独立影像学评估ORR为38.3％，其中10例（10.6％）患者完全缓解CR，26例（27.7%）患者部分缓解PR。69％（n = 25）患者的反应持续时间（DOR）≥6个月。

69.4%患者发生3-4级AE（高血压32.4%），常见的不良事件（AEs）为高血压，疲劳，肌肉骨骼疼痛，腹泻，食欲减退，甲状腺功能减退，恶心。72.2%患者发生治疗中断，65%减量，20%治疗终止。

基于这一数据，美国FDA于2019.9.17加速批准PD-1抑制剂Keytruda（K药）联合Lenvima(仑伐替尼)这一“可乐组合”用于治疗系统治疗后疾病进展不适合手术或放疗的且不伴有微卫星不稳定性高（MSI-H）或错配修复缺陷（dMMR）的子宫内膜癌患者。

专家点评

既往接受过治疗的晚期/复发性子宫内膜癌患者治疗手段有限，化疗的ORR不超过20%。有数据显示帕博利珠单抗单药治疗对MSI-H/dMMR患者疗效显著，现以上研究结果示加上仑伐替尼的联合治疗给非MSI-H/dMMR患者也带来了新的治疗希望，ORR和持续反应时间都较化疗更优。所以，美国FDA于半月前加速批准了这一联合治疗相应的适应征。然而，从安全性数据中我们也可发现该联合疗法的毒性明显；且该研究为单臂，未设置对照组。目前，“可乐组合”与化疗（多柔比星或紫杉醇）对照的III期临床Keynote-775研究正在招募中，共计划入组780例受试者，让我们关注 “可乐组合”在III期随机对照临床研究中疗效及安全性的表现。