|
2019年9月27日~10月1日，2019年欧洲肿瘤内科学会（ESMO）年会在西班牙巴塞罗那举行。28日，奥希替尼一线治疗EGFR突变非小细胞肺癌的总生存期（OS）数据一经公布，便惊艳全场！ 根据FLAURA试验的总生存期分析[1]，对于未经过治疗的EGFR突变晚期非小细胞肺癌患者： 吉非替尼或厄洛替尼组中位总生存期为31.8个月，而奥希替尼组长达38.6个月，比标准治疗延长了6.8个月！ 吉非替尼或厄洛替尼组的1年、2年和3年生存率为83%、59%和44%，而奥希替尼组分别提高到89%、74%和54%。 奥希替尼是头一款显著延长这类患者总生存期的药物 [2]！ 图丨奥希替尼是头一款显著延长这类患者总生存期的药物 （图片来源：参考资料[2]） 奥希替尼不仅延长总生存期，而且还显著改善了患者的生活质量。FLAURA试验显示[3]，对于未经治疗的EGFR突变非小细胞肺癌患者，奥希替尼治疗组的中位无进展生存期（PFS）为18.9个月，而吉非替尼或厄洛替尼治疗组只有10.2个月。 此外，对于中枢神经系统转移的患者，奥希替尼治疗的中位PFS为15.2个月，而吉非替尼或厄洛替尼治疗组为9.6个月。 从二线升级到一线，对患者来说有什么意义？ 先用一代药物，耐药后，再用三代奥希替尼，争取了用两种药的机会，患者的生存期不是应该更长吗？而实际情况是，一代药物治疗后，能用上奥希替尼的患者太少了。 FLAURA试验数据分析显示[4]，在EGFR突变的非小细胞肺癌患者中，一代EGFR靶向药耐药后，只有47%的患者接受了二线治疗，接受二线治疗的患者中，只有43%使用了奥希替尼。47%*43%≈20%，也就是说EGFR突变的患者，最终只有五分之一用到了奥希替尼。 图丨一代靶向药一线治疗耐药后使用奥希替尼的比例 （图片来源：参考资料[3] ） FLAURA试验的研究作者Suresh S. Ramalingam博士也评价说[5]，相对于其他EGFR靶向药，奥希替尼的优势主要体现在以下三个方面： 奥希替尼获批一线治疗的意义在于好药应该让更多的患者获益。 奥希替尼为什么耐药？ 由于对EGFR不同突变的作用不一样，药物的耐药机制也不同。 根据FLAUR研究[4]和FLAURA试验耐药机制的研究[6]，对于未经过治疗的EGFR突变（ex19del/L858R）的非小细胞肺癌： 一线使用一代EGFR靶向药的耐药机制主要是获得性T790M突变（47%），MET扩增（4%），以及HER2扩增（2%）； 一线使用奥希替尼的常见耐药机制包括MET扩增（15%），EGFR C797S突变（7%），以及HER2扩增、PIK3CA、RAS突变（2–7%），奥希替尼耐药机制中没有发现获得性T790M突变； 二线使用奥希替尼的主要耐药突变是获得性EGFR耐药突变C797S突变、MET和HER2扩增，小细胞转化等。 可见，不管奥希替尼一线还是二线治疗，更常见的耐药机制都是MET扩增（15%）和C797S突变（7%）。 奥希替尼耐药怎么办？ 由于奥希替尼主要的耐药机制是MET扩增和C797S突变，所以克服耐药的研究也主要围绕这两个方面。 MET扩增 奥希替尼联合MET抑制剂Savolitinib： 根据TATTON试验的两个扩展队列的研究数据[7]，对于EGFR突变的非小细胞肺癌患者，使用奥希替尼后出现MET扩增耐药突变，奥希替尼联合MET抑制剂Savolitinib使患者获得临床缓解。研究结果在2019美国癌症研究协会年会上进行了报道。 奥希替尼联合MET抑制剂克唑替尼： 克唑替尼这个药大家都不陌生，这个药物获批用于ALK和ROS1阳性的肺癌，其实克唑替尼还可以靶向c-MET[8]。 已经有报道显示[9]，奥希替尼联合克唑替尼使EGFR突变且伴有获得性MET扩增耐药的患者获得部分缓解，疾病无进展生存较长的达6个月。 C797S突变 针对奥希替尼一线治疗耐药的试验正在开展 随着奥希替尼一线治疗的广泛应用，耐药机制越来越明晰， 应对策略也不断升级。 目前，一项在晚期非小细胞肺癌患者中研究奥希替尼一线治疗耐药的2期临床试验（ORCHARD）正在开展[12]。该试验中的治疗方案包括奥希替尼联合MET抑制剂Savolitinib，奥希替尼联合吉非替尼，奥希替尼联合单克隆抗体Necitumumab，卡铂和培美曲塞联合PD-L1药物Durvalumab。 图丨针对奥希替尼一线治疗耐药的晚期非小细胞肺癌的2期临床试验 （图片来源：参考资料[12]） 参考资料（可上下滑动查看） [1] 欧洲肿瘤内科学会（ESMO）2019年9月28日发布的《2019ESMO新闻发布：奥希替尼一线治疗改善EGFR突变阳性非小细胞肺癌的总生存期》，Front-LineOsimertinib Improves Overall Survival in EGFR-Mutation Positive NSCLC [ESMO2019 Press Release]，https://www./Press-Office/Press-Releases/ESMO-Congress-NSCLC-cancer-osimertinib-Flaura-Ramalingam [2]阿斯利康官网2019年8月9日发布的《III FLAURA试验显示泰瑞沙一线治疗EGFR突变的非小细胞肺癌显著延长总生存期》，Tagrissosignificantly improves overall survival in the Phase III FLAURA trial for1st-line EGFR-mutated non-small cell lung cancer https://www./media-centre/press-releases/2019/tagrisso-significantly-improves-overall-survival-in-the-phase-iii-flaura-trial-for-1st-line-egfr-mutated-non-small-cell-lung-cancer-09082019.html [3] 医学资讯网站Targeted>于2019年8月9日发布的《FLAURA试验显示奥希替尼在EGFR突变的非小细胞肺癌中总生存期获益》，OsimertinibBenefit Maintained in New OS Findings from FLAURA Trial in EGFR+ NSCLC，https://www./news/osimertinib-benefit-maintained-in-new-os-findings-from-flaura-trial-in-egfr-nsclc [4] Soria JC, Ohe Y,Vansteenkiste J, et al. Osimertinib in Untreated EGFR-Mutated AdvancedNon-Small-Cell Lung Cancer. N Engl J Med. 2018 Jan 11;378(2):113-125. doi:10.1056/NEJMoa1713137. Epub 2017 Nov 18.https://www./doi/full/10.1056/NEJMoa1713137 [5]医学资讯网站Targeted Oncology 2019年9月28日发布的《奥希替尼一线治疗EGFR阳性非小细胞肺癌患者改善患者总生存期》，OverallSurvival Improved With Frontline Osimertinib in EGFR-Positive NSCLC，fromhttps://www./conference/esmo-2019/overall-survival-improved-with-frontline-osimertinib-in-egfrpositive-nsclc [6]S S Ramalingam, YCheng, C Zhou, et al. LBA50 Mechanisms of acquired resistance to first-lineosimertinib: Preliminary data from the phase III FLAURA study, Annals ofOncology, Volume 29, Issue suppl_8, October 2018, mdy424.063, https:///10.1093/annonc/mdy424.063 [7]美国癌症研究协会官网2019年3月31日发布的《TATTON试验显示奥希替尼加MET抑制剂Savolitinib使接受过治疗的特定肺癌患者获益》，Adding the METInhibitor Savolitinib to Osimertinib was Beneficial for Certain Pretreated LungCancer Patients in TATTON Trial，https://www./Newsroom/Pages/News-Release-Detail.aspx?ItemID=1294 [8]https://www.accessdata./drugsatfda_docs/label/2019/202570s028lbl.pdf [9]Deng L, KiedrowskiLA, Ravera E, et al. Response to Dual Crizotinib and Osimertinib Treatment in aLung Cancer Patient with MET Amplification Detected by Liquid Biopsy WhoAcquired Secondary Resistance to EGFR Tyrosine Kinase Inhibition. J ThoracOncol. 2018 Sep;13(9):e169-e172. doi: 10.1016/j.jtho.2018.04.007. PubMed PMID:30166014.https://www./article/S1556-0864(18)30532-X/pdf [10]Rangachari D, ToC, Shpilsky JE, et al. EGFR-Mutated Lung Cancers Resistant to Osimertinibthrough EGFR C797S Respond to First-Generation Reversible EGFR Inhibitors butEventually Acquire EGFR T790M/C797S in Preclinical Models and Clinical Samples.J Thorac Oncol. 2019 Aug 1. pii:S1556-0864(19)30599-4. doi:10.1016/j.jtho.2019.07.016. [11] Eric B. Haura,Byoung Chul Cho, Jong Seok Lee, et al. JNJ-61186372 (JNJ-372), an EGFR-cMetbispecific antibody, in EGFR-driven advanced non-small cell lung cancer (NSCLC).Journal of Clinical Oncology 2019 37:15_suppl, 9009-9009 https:///doi/abs/10.1200/JCO.2019.37.15_suppl.9009 [12]美国临床试验官网发布的《在奥希替尼一线治疗失败的晚期非小细胞肺癌患者中，根据生物标记物进行治疗的2期试验》，A Biomarker-directedPhase 2 Platform Study in Patients With Advanced Non-Small Lung Cancer WhoseDisease Has Progressed>，fromhttps:///ct2/show/NCT03944772    |
|
|
