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无论经历多少沧海桑田，人类永恒不变的除了爱，另一个话题大概就是长寿了吧。寻找一种能够延长寿命、延缓衰老的长生不老药的探索从古代就开始了，然而，直到现代分子遗传学成功地确定了一些与衰老过程有关的基因和途径，才使我们与实现这一目标更接近了一些。 衰老是许多疾病的主要危险因素，包括癌症、动脉粥样硬化和神经退行性病变等。因此，如果能从生物学角度理解衰老，使衰老成为一种可改变的疾病风险因素，那么就可以同时对抗目前基本上无法治疗的许多疾病状况。已有多项研究证明，胰岛素信号通路、AMPK信号通路、TOR信号通路以及Sir2基因可以调节不同生物体的寿命【1】。此外，最近也有研究发现，通过饮食和药物干预可以延长寿命、预防与衰老相关的疾病【2】。 基于无脊椎动物和哺乳动物模型的研究表明，大脑，尤其是下丘脑，是外周组织和神经信息之间的一个关键的双向整合器，可以影响大脑和“系统”层面的衰老。中枢神经系统（CNS）的衰退会导致认知、社交和生理能力的进行性损害，而CNS调控衰老过程的机制正在被逐渐揭示，如小胶质神经元网络和一类依赖于NAD+的去乙酰化酶sirtuins的活动【3】，再比如在秀丽隐杆线虫中，特定感觉或神经分泌神经元的消融会改变寿命【4】，而胰岛素/ IGF样信号减少导致的寿命延长可以通过恢复神经元的特定功能来逆转【5】等等，这些机制是预防或治疗衰老相关功能障碍和延长健康寿命的潜在靶标。但是，神经系统的活动状态是否会影响衰老过程仍旧是未解之谜，深入了解什么是人类寿命的关键调控分子依然是生物学中最重要且尚未解决的问题之一。 2019年10月17日，来自美国哈佛医学院的Bruce A. Yankner研究团队在Nature上在线发表题为Regulation of lifespan by neural excitation and REST的文章，首次在无脊椎动物模型和哺乳动物模型上共同揭示了一种由整体神经活动介导的并由REST基因调控的保守的衰老机制，为生命体减缓衰老、延长寿命提供了新的方向。 为了深入了解与人类寿命延长相关的大脑基因表达的变化，本文研究者首先分析了来自三个队列（ROSMAP、Common Mind Consortium和Gibbs）的老年个体的额叶皮层的RNA测序和基因芯片数据，结果表明人类寿命的延长与大脑皮层中独特的转录组特征有关——与神经兴奋和突触功能相关的基因下调（图1）。 图1. 认知完整的老年个体的皮质转录组特征分析 随后，为了进一步地探讨神经系统对长寿的调节作用，研究人员利用秀丽线虫（一个成熟的衰老研究模型）作为研究对象，通过GCaMP钙离子成像监测线虫谷氨酸能ASH神经元的神经兴奋活动，结果显示，在秀丽线虫中，突触神经传递和神经肽信号都有助于调节寿命，随着年龄的增长，其神经兴奋性增加，而从整体上抑制神经兴奋、亦或是抑制谷氨酸能或胆碱能神经元的兴奋性，均能增加寿命。 通过染色质免疫共沉淀测序（ChIP-seq）分析，研究人员发现，在长寿个体大脑中表达下调的基因大多数都富集在REST RE1基序上，进一步的，这些下调基因的表达，以及突触基因的表达都与REST mRNA的表达呈负相关。在寿命延长的人群中，转录因子REST被上调，并抑制与兴奋相关的基因表达，值得注意的是，在衰老过程中，REST缺失的小鼠表现出皮层活动和神经元兴奋性的增加。 与此同时，研究人员在秀丽线虫中发现了REST的同源基因spr-3和spr-4也有同样的功能，spr-4的过表达抑制了线虫神经元兴奋性而促进其寿命的延长。已知DAF-2-insullin/IGF信号通路可以调控线虫的寿命，daf-2的功能缺失可以延长线虫的寿命，而本文的研究者发现，在daf-2突变的线虫中对spr-3和spr-4的进行功能缺失突变，可以提高神经元的兴奋性，从而促进其衰老，从而证明神经元表达的spr3和spr4有助于daf-2突变体的寿命延长。进一步的实验发现，REST及其引起的神经元兴奋性的降低激活了哺乳动物中与长寿相关的转录因子FOXO1的表达，而在线虫中spr3和spr4及其引起的神经元兴奋性的降低则是激活了同源基因DAF-16的表达。 综上所述，本研究首次证实，人类寿命的延长和认知能力的保持与介导兴奋性神经传递的基因的协调性下调有关，同时发现寿命是由神经回路的兴奋-抑制平衡动态调节的，因此，神经兴奋和抑制之间的不平衡可能会降低神经功能，导致衰老。所以，似乎，在这个物欲横流的聒噪时代，适当地让我们的大脑“安静”下来才是养生吧！ |
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