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疼痛作为一种复杂感觉，一般被认为是一种身体感觉和情境因素（例如认知、情绪和动机等）互相动态交互的结果。在大脑中，我们感受到疼痛多是和大脑内部不同频率的神经元振荡 (neuronal oscillations) 和同步性(synchrony)息息相关，不过，更多的关于神经振荡和疼痛加工的理论机制的研究仍有大量空白。 目前的一些研究有用不同频率的神经元振荡去尝试做一些大脑信息加工和预期相关的应用，这些都给予了疼痛研究的启发——去探索疼痛是如何通过灵活的信息流调节来达到形成痛感过程的。同时这一类型的研究对于慢性疼痛治疗方法的开发和应用也有极大帮助。 
疼痛，是一种身体感觉和各种因素交互的动态过程 (Melzack & Casey, 1968)，所以也一直被认为是一个非常综合的体验。最近的研究发现神经元振荡和同步性有对大脑灵活的信息流有进行整合加工的作用。因此，理解大脑内部oscillations的活动对于理解疼痛如何在大脑中进行整合加工有重要意义，特别是针对感觉信息和情景信息的整合。疼痛和大脑中各个功能系统都息息相关，包括身体感觉、脑岛、扣带回和前额叶皮层、杏仁核、皮层下区域以及脑干。从脑网络联接的角度看，这些脑区可能没有直接的产生疼痛，但是却默默的参与了疼痛加工的整个过程(Legrain, Iannetti, Plaghki, & Mouraux, 2011)。疼痛的发生和发展就像是神经元在整合整个大脑的活动信息后得出的结论。不过，这一过程是非常需要灵活度和可变通度的，因为影响疼痛的因素随时都在变化。这种高度灵活性让神经元的整合在时间序列上有高度的动态可变性，而这种动态可变性更多的来自于大脑本身的功能连接(Kucyi & Davis, 2015)。疼痛的复杂性不仅仅体现在空间上和大脑各个功能分区的联系，更有和时间频谱（temporal-spectral） 模式上的活动的联系。从低于0.1Hz的神经元振荡（infraslow fluctuations）, theta (4–7 Hz), alpha (8–13 Hz), 和 beta (14–29 Hz) 到 gamma (30–100 Hz) 的振荡都和疼痛有联系。不过目前而言，这些振荡和疼痛的关系的研究还依然相对较少。其中和临床研究紧密相关的研究主要集中在慢性疼痛上。例如，有神经影像的研究发现有慢性疼痛的患者在大脑各个时间频谱的神经振荡都有异常(Baliki, Baria, & Apkarian, 2011; Malinen et al., 2010)。脑节律或者大脑振荡一般指的是大脑中有节律的神经波动，成像方式一般是局部场电位 (local field potentials)，脑电图electroencephalogram (EEG) 或者 脑磁图magnetoencephalography (MEG)。脑震荡的频率一般在1到100Hz之间，它们一般来源于神经元之间活动或者抑制的活动电位的周期性同步的动态交互（其中值得注意的是，infraslow fluctuations 一般只会在fMRI中观察到）。这些波动和同步性在大脑的不同区域都有体现。不同频率的脑活动同步性可以在脑区内和脑区间中被观察到；神经振荡也被发现和大脑的感知觉、认知和行为活动紧密相关。由于他们在功能上的复杂性，研究者对于同步性和神经震荡的解释直到最近才有一个比较集中的理论框架：神经振荡应当被解释为是一种机械性的动态信息流。为什么会这样说呢？这个理论来源于人类和动物的解剖学和功能连接的研究。在视觉系统中有 (feedback) top-bottom 和 (feedforward) bottom-top系统，feedforward 的通路的投射从 supragranular layers 出发然后终结于 layer IV，feedback projections 从 infragranular layers 出发然后终结于其他layers。在这两个通路中，有研究者发现alpha和beta frequencies (8-29hz)在infragranular layers 更强，而在gamma frequency (~30-100hz)， supragranular layers要更强。这说明可能在不同的波段会有不同对应的信号振荡关系。
总而言之，这些关系表明，神经振荡和同步性在不同的波段会有不同的动态信息流。Alpha/beta的神经振荡调节了feedback信号，gamma振荡调节了feedforward 信号。不过这些是在视觉系统中的结论，在疼痛中会是怎么样呢？EEG 和 MEG 的研究都表明短暂的负性刺激能唤起频谱-时间-空间 (spectral-temporal-spatial) 这种连贯模式的神经反应。首先，疼痛刺激唤起10hz以下的神经活动，这些唤醒发生在疼痛刺激后的150到400ms，来源于感觉运动皮层 (sensorimotor cortex) 和额顶盖部 (frontoparietal operculum)，包括脑岛 (insula) 和次级身体感觉皮层 (secondary somatosensory cortex)，以及中/前扣带回皮层 (mid/anterior cingulate cortex)。其次，短暂性的疼痛 (phasic pain) 刺激短暂的抑制alpha和beta振荡。这种抑制发生于300到1000ms，来源于sensorimotor cortex 和枕叶 (occipital area)。最后，这种短暂的疼痛刺激还会引起sensorimotor cortex中的150到350ms的gamma频率振荡。在疼痛加工中，大脑活动中各个成分的痛觉相关活动我们还没有完全了解。Bottom-up疼痛调节和top-down调节都有其各自影响痛觉形成的模式。在这些模式中，gamma振荡和alpha 振荡似乎也有很明显的“分工”：gamma的振荡模式在疼痛的调节（音乐治疗）和重复疼痛刺激中与疼痛强度更加相关 (Hauck, Metzner, Rohlffs, Lorenz, & Engel, 2013; Zhang, Hu, Hung, Mouraux, & Iannetti, 2012)；但是在疼痛预期的实验中，相比gamma波，安慰剂条件下大脑的诱发电位和alpha抑制波则和疼痛的加工更相关 (Tiemann et al., 2015)。这些研究告诉我们，脑活动在不同的频率会产生各样的疼痛信息。疼痛和大脑的活动是多样化和依赖情景信息的。举例来说，当我们的疼痛感觉是真的被身体伤害所驱使的时候，身体感觉皮层的gamma 振荡会扮演一个传递信号 (feedforward) 的角色去传递感觉信息去其他脑区；如果其他的因素也开始参与疼痛加工时，疼痛的信息流就会被改变，gamma振荡和身体感觉皮层就会相对扮演次要的作用。有研究表明持续性的疼痛与alpha振荡的抑制有紧密关系，但是因为很多其他心理活动也会有alpha振荡的抑制，所以这种效应并不具有独特性。随着时间的推进，还有研究者认为alpha振荡的抑制其实是反映了一种对于刺激的加工而不是感觉的加工。也有研究说gamma振荡也参与了持续性疼痛的加工。在后来的实验中，研究者发现gamma振荡在疼痛加工中会从加工感觉信息转换到加工情绪-动机信息，这个实验说明可能疼痛的信息流不仅仅会被情景行为影响，更会被疼痛的持续时间所影响。
持续时间很长的疼痛会改变疼痛信息的比重，情绪-动机因素会逐渐超越感觉因素来影响疼痛。 在长期疼痛中，最值得注意的是theta震荡的增加。这个现象被总结为thalamocortical dysrhythmia，这个理论强调了丘脑 (thalamus) theta振荡对神经心理疾病的影响。这种异常的theta振荡会减少侧抑制 (lateral inhibition)，导致异常的gamma振荡，进而影响各种心理异常症状和疼痛。不过，因为并没有直接的观察到异常的theta振荡在长期疼痛的患者中，所以这个机制仍然需要后续的研究。另一个值得注意的是beta振荡。在动物模型中有观察到长期疼痛会增加初级身体感觉区和中部前额叶皮层活动的theta到beta振荡。其中增加的beta振荡主要发生在额叶脑区。在最近的两篇研究中，有研究者对于疼痛加工中的gamma振荡的重要性进行了研究。中科院的胡理教授和其合作者lannetti 尝试用EEG技术来研究人和动物间疼痛知觉的机制 (Hu & Iannetti, 2019)。在这个研究中发现，gamma振荡对于疼痛有特殊性的，但是对于听觉、视觉和其他的非痛觉的身体感觉则没有。这个研究非常好地从跨物种的角度发现了gamma振荡对于疼痛加工的意义。其次，也有研究者结合了多个行为生理技术和光遗传技术对小鼠的疼痛加工中初级身体感觉皮层的gamma振荡来进行研究 (Tan et al., 2019)。研究者发现了无论疼痛持续时间的长短都有gamma振荡的增加，并且，这种gamma振荡对于疼痛发生后的保护反应有专属的高相关性。在这之后研究者还用了光遗传技术激活GABAergic抑制了S1脑区的中间神经元，这个操作增加了S1脑区的gamma振荡，也增加了疼痛敏感性以及疼痛的负性反应。这些结果都说明了gamma振荡和疼痛加工的逻辑相关性。在目前的研究中我们可以发现，振荡和同步性在大脑中信息加工有重要作用。Gamma振荡主要在feedforward通路中发挥作用而alpha/beta振荡主要在feedback通路中发挥作用。疼痛的动态信息流中，感觉加工和情景加工都同样重要，甚至在加工等级上随着疼痛持续时间变化还会有转换。除此之外，在疼痛的生物学标记的寻找上，gamma振荡可能是一个有效的指标。鉴于gamma振荡对于疼痛加工的重要性，未来更多的研究可以从这个角度切入。如果gamma振荡和疼痛的逻辑关系得到更多的证据支持，那么我们对于疼痛的加工就可能会有更加系统化和深刻的认识。参考文献： Baliki, M. N., Baria, A. T., & Apkarian, A. V. (2011). The cortical rhythms of chronic back pain. Journal of Neuroscience, 31, 13981–13990.Hauck, M., Metzner, S., Rohlffs, F., Lorenz, J., & Engel, A. K. (2013). The influence of music and music therapy on pain-induced neuronal oscillations measured by magnetencephalography. Pain, 154, 539–547.Hu, L., & Iannetti, G. D. (2019). Neural indicators of perceptual variability of pain across species. Proceedings of the National Academy of Sciences, 116, 1782–1791.Kucyi, A., & Davis, K. D. (2015). The dynamic pain connectome. Trends in Neurosciences, 38, 86–95.Legrain, V., Iannetti, G. D., Plaghki, L., & Mouraux, A. (2011). The pain matrix reloaded: A salience detection system for the body. Progress in Neurobiology, 93, 111–124.Malinen, S., Vartiainen, N., Hlushchuk, Y., Koskinen, M., Ramkumar, P., Forss, N., … Hari, R. (2010). Aberrant temporal and spatial brain activity during rest in patients with chronic pain. Proceedings of the National Academy of Sciences, 107, 6493–6497.Melzack, R., & Casey, K. L. (1968). Sensory, motivational, and central control determinants of pain: A new conceptual model. The Skin Senses, 1, 423–43.Ploner, M., & Gross, J. (2019). Gamma Oscillations Shape Pain in Animals and Humans. Trends in Cognitive Sciences, 23. https:///10.1016/j.tics.2019.04.001Tan, L. L., Oswald, M. J., Heinl, C., Retana Romero, O. A., Kaushalya, S. K., Monyer, H., & Kuner, R. (2019). Gamma oscillations in somatosensory cortex recruit prefrontal and descending serotonergic pathways in aversion and nociception. Nature Communications, 10, 983.Tiemann, L., May, E. S., Postorino, M., Schulz, E., Nickel, M. M., Bingel, U., & Ploner, M. (2015). Differential neurophysiological correlates of bottom-up and top-down modulations of pain: PAIN, 156, 289–296.Zhang, Z., Hu, L., Hung, Y. S., Mouraux, A., & Iannetti, G. (2012). Gamma-band oscillations in the primary somatosensory cortex—A direct and obligatory correlate of subjective pain intensity. Journal of Neuroscience, 32, 7429–7438.编译作者：Wayne（brainnews创作团队）
校审：Simon（brainnews编辑部） 题图：practicalpainmanagement.com
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