赵岩教授：JAK抑制剂将引领类风湿关节炎治疗新变革！

类风湿关节炎是一种多细胞因子共同作用所致的疾病，针对单细胞因子的大分子靶向药如肿瘤坏死因子（TNF）抑制剂等，虽然给RA治疗带来了突破，但也遇到了治疗效果继续提升的瓶颈。近年来，JAK抑制剂的问世，为RA治疗的进一步提升带来了曙光。

 

日前，在中国医师协会2019年风湿免疫科医师分会年会上，北京协和医院风湿免疫科赵岩教授发表了题为《JAK-STAT通路：RA治疗的变革者？》的演讲。赵岩教授为观众详细剖析了JAK-STAT通路的机制，并探讨了该通路为临床治疗带来的启示。他认为：“JAK抑制剂有望成为类风湿关节炎治疗的变革者。”

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JAK-STAT通路：免疫疾病治疗新靶点

 

细胞因子是由机体多种细胞分泌的，具有调节固有免疫和适应性免疫、调控细胞生长分化及组织损伤修复的小分子蛋白质，分为六大类。包括：白细胞介素、干扰素、肿瘤坏死因子家族、集落刺激因子、趋化因子和生长因子等：具有刺激细胞生长作用的细胞因子等近300种。

与之相对应的细胞上的受体则又根据其膜外蛋白的结构分为免疫球蛋白型受体、I型细胞因子受体（又称为造血因子受体）、II型细胞因子受体（又称为干扰素受体）、III型细胞因子受体（又称为肿瘤坏死因子受体）和G蛋白偶联受体等。介导了不同细胞因子的信号传导。

 

在人体内，不同细胞因子传导通路各不相同。目前已知与免疫相关的细胞通路有几十种，其中JAK-STAT是介导细胞因子数目最多的一条信号通路，主要介导Ⅰ/Ⅱ型细胞因子的传递（图1）。

图1  JAK-STAT信号通路

 

在JAK-STAT通路中，细胞因子与受体结合，导致受体胞内端二聚体化，磷酸化并激活与之相连的JAK；激活的JAK磷酸化受体上的酪氨酸残基暴露出STAT的结合位点SH2。STAT通过SH2结构域与磷酸化的受体结合继而发生磷酸化。磷酸化的STAT形成同源二聚体，暴露其核定位序列（NLS）进入细胞核从而调节细胞的基因的转录和复制。

 

JAK家族共包括JAK1、JAK2、JAK3、Tyk2四种蛋白，不同的JAK组合传导的信号也各不相同（图2）。如JAK1-JAK2对免疫功能具重要的影响，如Th1细胞分化、NK细胞和巨噬细胞细胞激活等；而JAK2-TYK2则主要介导IL-12/23细胞因子的信号，调节IL-17分化等，与炎症密切相关。

 

图2 各种JAK组合及传导的信号

 

基础研究的深入给临床工作者带来了更多的启示，JAK通路已成为自身免疫病、自身炎症性疾病和肿瘤治疗的重要靶点。

 

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JAK抑制剂：类风湿关节炎治疗的变革者？

 

在应用于类风湿关节炎治疗前，JAK抑制剂已经在真红细胞增多症等血液疾病的治疗中崭露头角。首个应用于临床的JAK抑制剂为JAK1/JAK2抑制剂，主要用于中高危的骨髓纤维化。在狼疮的发病机制中，获得性免疫与固有免疫均扮演了重要的角色，抑制JAK可同时对两者产生一定影响。临床研究证实，JAK抑制剂治疗遗传性狼疮取得了较好的效果。

 

而当前，类风湿关节炎已成为JAK抑制剂临床应用最重要的研究领域。已在中国上市的托法替布、巴瑞替尼均为泛JAK抑制剂。赵岩教授认为，JAK抑制剂特异性是否越高越好，目前还没有定论，需要进一步临床研究对此进行探索。

 

他指出，大分子靶向药应用于类风湿关节炎治疗，仍存在着许多无法克服的难点。比如大分子靶向药只能与细胞外因子作用，通过静脉或皮下给药。其生产成本较高，运输和储存均存在一定难度。患者长期接受治疗，可能会产生抗抗体，从而出现过敏与耐药。大分子靶向药半衰期长，对于患者有利有弊。在治疗中，只有足量使用才能明显阻断单个细胞因子的信号传导。

 

最重要的是，大分子靶向药在治疗中存在“天花板”现象：其单药疗效未能超越甲氨蝶呤。为什么会出现这样的现象？赵岩教授认为，类风湿关节炎为一种多因子共同参与、共同作用的疾病，针对单因素的靶向治疗难以取得更理想的效果。而相对的，JAK抑制剂可直接或间接抑制绝大多数类风湿关节炎的致病因子。在临床研究中，托法替布表现出明显优于甲氨蝶呤与阿达木单抗的疗效，取得了突破性进展。因此，在2012年，托法替布的上市取得了轰动性的效应，被评为全美十大医学新闻之首。

 

JAK抑制剂能否为类风湿关节炎的治疗带来变革？赵岩教授给出了肯定的答案。

 

已有的临床证据已证实，JAK抑制剂起效快，不需要桥接治疗。治疗中JAK抑制剂表现出了明显的量效关系，这为临床应用提供了方便的参考依据：大剂量可用于诱导治疗，小剂量用于维持治疗。赵岩教授认为，这或将成为类风湿关节炎治疗从联合用药走向单药全程管理的起点。此外，JAK抑制剂为可逆抑制，半衰期短，具有安全可控的优势。

 

演讲的最后，赵岩教授总结道：“Janus是双面神，一面看过去，一面看未来。JAK抑制剂能否成为类风湿关节炎治疗的又一个新起点？我们拭目以待！”