文章来源：中华神经科杂志,2019,52(10): 793-796 作者：吴志英 陶青青
原发性衰老相关性tau蛋白病（PART）是一种以大脑中tau蛋白沉积局限于内嗅皮质和海马等部位（Braak分期为0~Ⅳ期）、但没有或仅有极少的β-淀粉样蛋白（Aβ）沉积（Thal Aβ分期为0~2期）为特征的病理改变。近年来，PART在国际上日益受到关注，但其和阿尔茨海默病（AD）的关系仍存在争议。因此，加强临床医生和相关研究人员对PART的认识，对于理解脑老化与AD等认知障碍疾病的关系具有重要意义。 随着社会老龄化的加剧，阿尔茨海默病（Alzheimer's disease，AD）等神经变性病的发病率逐年增高，此类疾病的一个共同特点是伴有脑内异常蛋白的聚集。因此，针对老年人群大脑组织的病理学研究越来越受到重视。AD的主要病理特征为脑内β-淀粉样蛋白（amyloid-β protein，Aβ）和磷酸化tau蛋白的沉积。Aβ沉积可分为以下5期（Thal分期）[1]：1期指Aβ刚沉积在新皮质，2期则扩展至整个新皮质，3期是在2期的基础上Aβ沉积扩展至间脑和纹状体等部位，4期则扩展至脑干的核团，5期继续扩展至小脑和大脑等其他部位。磷酸化tau蛋白形成的神经原纤维缠结（neurofibrillary tangles，NFTs）可分为以下6期（Braak分期）[2]：Ⅰ期NFTs仅累及皮质下核团如蓝斑和基底前脑的核团，Ⅱ期是在Ⅰ期的基础上，NFTs继续扩展至内嗅皮质，Ⅲ~Ⅳ期指NFTs广泛分布于内嗅皮质并累及海马和边缘叶，Ⅴ~Ⅵ期则扩展至新皮质的广泛区域。2014年，Crary等[3]报道了一种以大脑尸检病理中tau蛋白沉积局限于内嗅皮质和海马等部位（Braak分期为0~Ⅳ期），但没有或仅有极少的Aβ沉积（Thal Aβ分期为0~2期）为特征的病理改变，称为原发性衰老相关性tau蛋白病（primary age-related tauopathy，PART）。PART最常见于大于80岁的老年个体，临床上通常没有或仅有轻微的认知障碍。近年来，PART在国际上日益受到关注，但其和AD的关系目前仍存在争议。因此，加强临床医生和相关研究人员对PART的认识，对于理解脑老化与AD等认知障碍疾病的关系具有重要意义。一、PART的病理特点和诊断标准 早在20世纪，神经病理学家就在部分超过80岁的老年人的大脑中发现，NFTs局限存在于内嗅皮质和海马等边缘叶部位，但无明显Aβ沉积。回顾这部分老年人的临床表现，发现他们通常无明显认知功能损害，不足以诊断为AD，因此认为该病理改变为大脑老化的表现[4]。之后的多个研究均显示大约有20%超过80岁的老年人大脑中存在上述病理改变[5,6,7,8]。直到2014年，Crary等[3]描述了一种在老年人大脑中出现的病理改变，其特征为在大脑尸检病理中发现NFTs沉积，并且只局限存在于内侧颞叶、海马、脑干和嗅球等部位，即Braak分期处于0~Ⅳ期，但这些大脑尸检病理中没有或仅有极少的Aβ沉积，即Thal Aβ分期处于0~2期，他们将这一病理改变称为PART。PART个体在临床上通常无或仅有轻微的认知损害。基于对PART上述病理特征的总结，Crary等[3]提出了PART的病理诊断标准：（1）确诊PART：Braak分期处于0~Ⅳ期，且Aβ无沉积（Thal Aβ分期处于0期）；（2）可能PART：Braak分期处于0~Ⅳ期，Thal Aβ分期处于1~2期。值得注意的是，PART个体体内磷酸化tau蛋白沉积形成的NFTs与AD相似，免疫组织化学和生化分析显示也和AD患者相同。PART个体脑内的磷酸化tau蛋白包括三段微管结合重复区域（3R）tau蛋白和四段微管结合重复区域（4R）tau蛋白异构体。这和一些其他的tau蛋白病有所区别，如进行性核上性麻痹（progressive superanuclear palsy，PSP）和皮质基底节变性（corticobasal degeneration，CBD）主要以4R tau蛋白异构体为主，而Pick病（Pick′s disease）则以3R tau蛋白异构体为主。电镜检测NFTs的超微结构显示，PART和AD的NFTs均为双螺旋结构的纤维缠结。 二、PART和AD的关系 PART的概念刚被提出，就引起了学术界关于其与AD关系的争议。2015年，Duyckaerts等[9]提出内嗅皮质和海马部位局限性tau蛋白沉积的病理改变对预测该个体是否进展为AD并无特异性，并且认为内嗅皮质和海马部位tau蛋白沉积病理改变本身就是AD发生发展过程中的一个特征，因此PART是AD连续疾病谱系中的一部分。然而，Jellinger等[10]的观点则支持PART是一种不同于AD的tau蛋白病理改变，认为尽管PART和临床前期AD可能存在部分重叠，部分PART个体之后可能会出现和AD病理相关的Aβ沉积而最终转变为AD患者，但有很大一部分PART个体不会进展为AD，因此认为将PART作为独立于AD的病理改变更为合适。近年来的神经病理学证据表明，AD在病理上存在异质性，如存在NFTs主要聚集在海马部位的AD亚型和NFTs基本不累及海马的AD亚型[11]。但目前仍无可靠的方法来预测这些在内嗅皮质和海马等部位存在NFTs沉积的个体是否会发展成为AD患者或NFTs仅仅只是局限存在于上述部位，这仍需要进一步研究阐明。 三、PART和AD的差异 由于PART和AD的关系存在争议，近年来研究者更多关注PART和AD在病理学、遗传学和认知损害等方面的差异。2018年，Bell等[12]纳入了Baltimore老年队列和Johns Hopkins AD研究中心85岁以上具有脑组织标本的研究对象共183名，最后入组了42名PART个体和130例AD患者，系统分析了他们的神经病理学特征、认知损害情况、载脂蛋白E（ApoE）基因型和MAPT单体型。结果发现和AD患者相比，PART个体中存在记忆、语言和视空间损害的比例明显较低，而且存在更低的ApoE ε4等位基因携带频率（PART 4.1%，AD 17.6%，P<0.004 6），提示较低的ApoE ε4等位基因携带率可能与PART个体没有或仅有极少Aβ沉积相关。类似的结果在更为早期的研究中也有报道[4, 13]。 McMillan等[14]研究了PART个体和AD相关的遗传风险情况。该研究从宾夕法尼亚大学脑库（The Penn Brain Bank）纳入了312例AD患者和65名PART个体，从美国国立AD协调中心（National Alzheimer′s Coordinating Center，NACC）纳入了878例AD患者和311名PART个体，总共纳入了1 190例AD患者和376名PART个体，对这些入选的研究对象进行遗传分析，其中包括了既往筛选出的11个与AD发病风险相关的单核苷酸多态性（single nucleotide polymorphism，SNP）、ApoE等位基因和MAPT基因H1单体型。发现ApoE ε4、ApoE ε2和CR1基因上的SNP（rs6656401）在PART个体和AD患者中存在显著差异。在NACC队列中，BIN1基因上的SNP（rs6733839）和PTK2B基因上的SNP（rs28834970）在PART个体和AD患者中存在显著差异，提示遗传因素可能是PART不出现AD病理改变的重要原因。Besser等[15]比较了PART个体和AD患者认知损害情况的差异，应用NACC队列的横断面数据，共纳入240名确诊PART个体、186名可能PART个体和510例中度AD患者。应用神经心理量表，对记忆、注意力、执行能力、语义记忆和语言等方面进行检测，结果发现确诊PART个体的语义记忆和语言损害较AD患者轻。亚组分析发现，临床痴呆量表（Clinical Dementia Rating，CDR）评分为0.5或1分的确诊PART个体和AD患者相比，记忆损害相对较轻，而CDR评分为2或3分的确诊PART个体与AD患者相比，注意力损害较轻微，提示PART个体和AD患者的临床表现存在不同。 此外，Jellinger[16]分析了PART个体和AD患者tau蛋白在海马部位沉积的模式，并比较两者之间的差异。该研究对144名存在tau蛋白病理改变的研究对象进行分析，其中包括44名（30.5%）PART个体和100例（69.5%）AD患者，年龄为（87.9±7.45）岁，结果发现78%~85%的PART个体Braak分期为Ⅲ或Ⅳ期，且海马区域的tau蛋白沉积在CA2区大于或等于CA1区；而AD患者的海马CA2区的tau蛋白沉积相对较少，提示PART和AD在海马部位tau病理分布存在差异。另有研究[17]检测了AD患者和PART个体脑内磷酸化TDP-43（TAR DNA-binding protein 43）沉积情况，发现磷酸化TDP-43的分布在AD患者和PART个体中存在显著差异，尤其在海马齿状回处，进一步研究还发现了PART个体NFTs Braak分期与磷酸化TDP-43分期及沉积密度存在正相关。但也有研究提示PART个体和AD患者体内tau蛋白的传播性并无明显差异[18]，且免疫组织化学研究显示PART个体和AD患者体内存在的tau蛋白异构体种类是相同的[3]。未来开展的研究若能明确相似的磷酸化tau蛋白沉积导致PART和AD发生发展差异的具体机制，对于研发新的抗AD治疗药物及策略具有重要的启示。
四、PART个体的临床表现 部分PART个体可出现轻微的认知损害，这部分个体多伴有少量Aβ沉积（Thal Aβ分期处于1~2期），在诊断标准上符合可能PART的诊断。Besser等[19]为了比较有临床症状和无临床症状PART个体的神经病理特征及临床表型，共纳入了170名确诊PART个体、207名伴有轻微Aβ沉积的可能PART个体，结果显示确诊PART个体具有高级别Braak分期（Ⅴ或Ⅵ期）的占比（4%）比可能PART个体（28%）低，且两者存在显著差异。确诊PART个体中，98名有症状，72名无症状，统计显示确诊PART个体中出现临床症状的比例较可能PART个体低，两者存在显著差异。确诊PART个体中提示有临床症状的独立指标包括抑郁、Braak分期和卒中病史，而可能PART个体中提示有临床症状的独立指标则包括教育、Braak分期和淀粉样血管病。该研究结果支持PART是一种独立于Aβ的tau蛋白病理改变这一假说。此外，Josephs等[20]研究了确诊PART个体中tau蛋白沉积对认知损害和海马萎缩的影响。该研究共纳入52名确诊PART个体，结果发现NFTs Braak分期等级与死亡年龄、认知损害和左侧海马萎缩呈显著相关。2019年，有研究者检测了226名确诊PART个体，分析其认知损害与NFTs Braak分期的相关性，结果显示PART个体的认知损害程度和NFTs沉积严重程度相关[21]。因此，综合上述系列研究提示，PART个体的认知损害不仅和Aβ病理相关，也和tau病理严重程度呈正相关。但总体和AD相比，认知损害的程度是明显轻微的。 五、总结和展望 PART作为一个新近提出的术语，主要特征为tau蛋白沉积局限于内嗅皮质和海马等部位（Braak分期为0~Ⅳ期），且没有或仅有极少Aβ沉积（Thal Aβ分期为0~2期）。尽管近年来国际上对PART的研究日益增多，但仍有许多问题亟待解答。如PART和AD之间的关系，尤其是PART如何与临床前期AD进行区分。此外，PART和其他tau蛋白谱系病，如额颞叶痴呆（frontotemporal dementia）、PSP和CBD等的病理区分界限尚不明确[22]。PART相较于AD没有出现明显的Aβ沉积病理改变和认知损害的具体机制，也需要进一步研究阐明，这可能为将来AD的防治提供新的策略。随着针对Aβ和tau蛋白示踪显像技术的进步，对存活的PART个体进行动态随访观察从而获得更为全面的信息是未来的研究方向。期待不久的将来能从PART研究中获得帮助我们找到解锁AD防治的钥匙。
参考文献略
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