|
本文刊登于《中国实用妇科与产科杂志》2019年10期1085-1089页 作者：唐晓燕，邱君君，华克勤 作者单位：复旦大学附属妇产科医院妇产科，上海 200090 共同第一作者: 唐晓燕，邱君君 通讯作者：华克勤，电子信箱：huakeqin@fudan.edu.cn 宫颈癌是妊娠合并妇科肿瘤中最常见的，其发病率为0.1/万～12/万。据文献报道，妊娠合并宫颈癌的患者多数为早期，其中70%为国际妇产科联盟（International Federation of Gynecology and Obstetrics，FIGO，2018）临床分期的Ⅰ期宫颈癌。针对妊娠合并宫颈癌，目前国际上并没有统一的治疗标准。基于2014年欧洲妇科肿瘤协会（European Society of Gynecological Oncology，ESGO）和国际妇科肿瘤学会（International Gynecologic Cancer Society，IGCS）第二次国际会议共识，2013年欧洲肿瘤内科学会（European Society for Medical Oncology，ESMO）临床实践指南，2018年我国妊娠合并子宫颈癌管理的专家共识和2019年美国国立综合癌症网络（NCCN）宫颈癌指南，本文就目前国内外诊治的现状进行阐述。妊娠期宫颈癌的筛查与非妊娠期患者相似，仍然遵循“三阶梯”的原则。对于细胞学发现的低级别病变可推迟至产后再行进一步检查；而高级别病变（HSIL），非典型腺细胞（AGC）、原位腺癌（AIS）或妇科检查时肉眼可见宫颈外观异常，需进一步行阴道镜活检以排除浸润性肿瘤，行阴道镜宫颈活检时禁止行颈管内搔刮，以避免流产。一旦排除浸润性癌，宫颈癌前病变可推迟至产后再行治疗，因为其进展为浸润癌的可能性非常小（0～0.4%）。妊娠期行宫颈锥切术的唯一指征是高度可疑浸润癌，其目的不是对宫颈病变进行治疗，而是通过手术切除获取足够的标本行病理学检查以明确诊断。由于妊娠期宫颈锥切术可导致母体严重出血、流产、胎膜早破、绒毛膜羊膜炎等严重并发症，故多数学者推荐妊娠期宫颈锥切术最好选择在14～20周为宜，孕24周后，锥切术应延迟至胎儿成熟、结束分娩后再进行。MRI可以较为准确地评估肿瘤大小、宫旁间质有无浸润以及盆腔及腹主动脉淋巴结转移情况。多数研究认为，孕期MRI检查是比较安全的，Ray等对1720例在早孕期接受MRI的出生儿进行了为期4年的随访，发现早孕期MRI检查并不增加胎儿异常的风险。美国放射学会明确提出，目前并未发现MRI暴露会对发育中的胎儿产生有害的影响。因此妊娠期一旦确诊为宫颈癌，需尽早行MRI评估。NCCN指南推荐对局部晚期及以上宫颈癌患者行PET检查，评估有无远处转移。但PET因需要采用放射性核素进行标记，同位素存在放射性，因此既往认为不应在妊娠期使用。近年，Zanotti-Fregonara等报道了6例妊娠合并恶性肿瘤患者应用PET检查，提出妊娠并非PET检查的禁忌证，PET/MRI可作为妊娠期宫颈癌评估的手段；但该研究例数较少，其安全性尚需要进一步验证。妊娠合并宫颈癌的治疗需要综合以下几个方面考虑：（1）肿瘤大小，淋巴结转移情况及肿瘤期别。（2）妊娠孕周：早孕期（≤13周），中孕期（14～27+6周）和晚孕期（≥28周）；不同的孕周，其胎儿生长发育、母体解剖生理不同，对于妊娠合并宫颈癌患者的治疗亦有区别。当决定保留胎儿时，不应忽视对胎儿生长发育情况的评估与监测。（3）病理类型：常见的病理类型如鳞癌、腺癌、腺鳞癌预后大致相同，一般较好，诊治策略基本相同；而如小细胞内分泌腺癌等少见类型，由于其预后差，一旦诊断，应建议立即终止妊娠，接受标准化的治疗。（4）患者及家属对于是否保留胎儿、继续妊娠的意愿。以下将对不同情况下的妊娠合并宫颈癌治疗方法分别进行阐述。3.1 无保留胎儿意愿 对于无保留胎儿意愿的患者，其治疗方式同非妊娠宫颈癌患者。尤其对于晚期肿瘤患者，也更提倡结束妊娠，尽早行标准化治疗。在孕早期可以保留胎儿在宫内情况下行广泛性全子宫切除，或者先行剖宫取胎，使子宫体积缩小后再行根治性子宫切除手术。早孕期盆腔放疗可引起自发性流产，中孕期行盆腔外照射，1个月后可导致胎儿宫内死亡。剖宫取胎与放疗的时机先后需要个体化分析，各有利弊。若在放疗之前先行剖宫取胎，无需放射野的再定位，出血、弥散性血管内凝血等产科并发症更少，患者的心理压力也较轻；但可能造成术后粘连，增加了放疗的毒性，合并有伤口感染时可导致后续治疗的延误。 3.2 有保留胎儿意愿 由于缺乏大样本的队列研究或随机对照研究，目前对于妊娠期宫颈癌的治疗仍在探索中，需要充分告知孕妇及家属相关风险，尤其是大病灶的患者。不同的指南推荐的管理办法亦有差别。 3.2.1 2014年ESGO和IGCS指南推荐 3.2.1.1 妊娠第22～25周以前诊断的宫颈癌 （1）ⅠA1期：锥切并达到阴性切缘对于ⅠA1期妊娠合并宫颈癌患者，已经是足够的治疗方法；分娩后根据其有无保留生育功能再行随访或筋膜外全子宫切除术。（2）ⅠA2，ⅠB1期：建议先行盆腔淋巴结切除，若淋巴结阴性，行大锥切或者单纯宫颈切除。ESGO不推荐行广泛宫颈切除术，因为统计发现这一手术难度高，出血量多，还有较高的流产率（32%，6/19），而结合这一期别的非妊娠宫颈癌患者的宫旁浸润可能性较小（＜1%），因此对于这个期别的患者可选择行大锥切或者单纯宫颈切除。但是，也有术者采取保留子宫及胎儿的广泛宫颈切除术，术中分别缝合关闭子宫下段和阴道残端，可有效减少术后流产的发生。而对于淋巴结阳性患者，由于其预后较差，建议即刻终止妊娠，尽早接受宫颈癌标准化治疗。（3）ⅠB2期，同样先行盆腔淋巴结切除，若淋巴结阴性，可行新辅助化疗（neoadjuvant chemotherapy，NACT）至胎儿成熟，或影像学检查提示淋巴结阴性者直接行新辅助化疗。（4）ⅠB3期及以上，NACT是继续妊娠的唯一方式，此时，行盆腔淋巴结切除分期的治疗意义不明，但评估淋巴结有无转移可帮助决策，可行盆腔淋巴结±腹主动脉旁淋巴结切除，或行影像学检查，淋巴结阴性者行新辅助化疗。 3.2.1.2 妊娠第22～25周以后诊断的宫颈癌 此时，由于妊娠子宫的增大，行盆腔淋巴结切除±腹主动脉旁淋巴结切除非常困难。对于ⅠA2及ⅠB1期的患者，可以延迟治疗至胎儿成熟分娩后。如果随访期间发现肿瘤进展，可提早终止妊娠或者行NACT，当然，直接行NACT也是可行的。对于更晚期的妊娠合并宫颈癌患者，NACT是继续妊娠至胎儿成熟的唯一方式（见图1）。 
3.2.2 2013年欧洲肿瘤内科学会临床实践指南 该指南根据患者诊断宫颈癌时的孕期不同提出了对宫颈癌治疗方式的指导。（1）早孕期：由于这个时期，化疗、手术等肿瘤治疗手段的流产、致畸风险高，建议严密随访至中孕期进行治疗。（2）中孕期：ⅠB1～ⅠB2期：先行盆腔淋巴结切除，若淋巴结阴性，可严密随访或行新辅助化疗，分娩后根据患者是否有保留生育功能意愿行广泛宫颈癌根治术或广泛宫颈切除术。Morice等对76例ⅠB1～ⅠB2期妊娠期宫颈癌推迟治疗的患者进行了平均37.5个月（中位时间：16周）的随访，其生存率为95%，这些无淋巴结转移的患者无一例复发。ⅠB3期及以上：对于这个期别的患者建议终止妊娠后，进行宫颈癌的标准治疗。若充分沟通，告知风险后患者仍拒绝，要求继续妊娠，应行NACT。（3）晚孕期：推迟治疗至胎儿分娩后，欧洲肿瘤内科学会临床实践指南建议在保证胎儿存活、成熟后应尽早地终止妊娠。 3.2.3 2018年我国妊娠合并子宫颈癌管理的专家共识 在我国，由于缺乏足够的技术和经验，指南建议对妊娠期行腹腔镜下淋巴结切除及宫颈切除术应采取慎重态度。指南提出对于妊娠 20 周前发现的 ⅠA2期及以上的子宫颈癌，原则上建议终止妊娠后，行宫颈癌标准治疗。对于有继续妊娠保留胎儿的患者：在妊娠20～30周期间诊断的ⅠB期及以上患者，可使用NACT治疗2～3疗程后，促胎儿肺成熟，待胎儿分娩后行宫颈癌标准治疗。妊娠30周以上诊断的妊娠合并宫颈癌患者，也可以进行NACT，一般进行1个疗程。见图2。 
需要注意的是，对于有非常强烈的继续妊娠意愿的患者，必须做到充分沟通及知情同意，在继续妊娠过程中应严密监护、密切随访。若病情进展，应及时调整治疗方案。随访应包括体格检查、MRI、细胞学检查、阴道镜等，但对于随访的频次目前尚无统一的标准。有学者推荐每4～8周行MRI，也有学者认为应每6～8周行阴道镜检查，每4周行盆腔MRI。妊娠合并宫颈癌的分娩时机及方式一直有争议。国外指南提出从新生儿角度，均推荐期待至足月分娩（＞37周），然而在患者病情进展，需尽早行手术治疗或放疗时，以及合并其他产科因素时可适时提早终止妊娠。最后一次化疗与分娩之间至少3周的间隔，以避免化疗药物引起骨髓抑制而导致的出血、感染、贫血风险等，以及药物在新生儿体内的滞留。由于妊娠34周后发生自发早产的可能性大，因此ESMO不建议在妊娠33周后再进行NACT。也有研究者认为延期治疗初始治疗时间不应超过32～34周，若胎肺已成熟，在新生儿、产科的协助下即可终止妊娠，开始肿瘤治疗。对于分娩方式的选择，多数研究者认为应行剖宫产，以避免肿瘤扩散及大出血。但也有学者研究发现ⅠA1期无产科因素的宫颈癌患者可以行阴道分娩，应尽可能避免行外阴侧切，以减少肿瘤在外阴切开术部位的种植转移。对于更高期别的患者，建议行剖宫产术，Sood等研究发现阴道分娩是肿瘤复发的独立预后因素，可显著增加复发率（OR 6.91，95%CI 1.45～32.8）。剖宫产术建议选择子宫体切口，以远离子宫下段及宫颈，可减少肿瘤的播散。术后应仔细检查胎盘及送病理检查，了解有无胎盘转移。多数学者建议剖宫产的同时行宫颈癌根治手术，但这类手术常常出血量较多；故也有学者提出可适当延后根治手术的时机。有研究发现延迟至产后6～8周再行宫颈癌根治手术，不改变患者的预后。伴有淋巴结转移的宫颈癌患者其预后通常较差。因此，必要的盆腔淋巴结活检是宫颈癌分期诊断的重要标准且对后续治疗有指导意义。随着腹腔镜技术的不断发展，妊娠期已不再是手术禁忌。Vercellino等对32例在妊娠13～22周之间行腹腔镜下盆腔淋巴结切除的患者进行了统计，术中无一例发生并发症，证明了在此期间行腹腔镜下盆腔淋巴结切除是安全有效的。但随着孕周的增加，子宫不断增大，遮挡视野及操作空间进一步受限，手术难度增大，淋巴结切除的数目也随着孕周增加而减少，很难进行满意的盆腔淋巴结或腹主动脉旁淋巴结切除术。故欧洲妇科肿瘤协会建议进行淋巴结切除术的时间为孕22～25周之前，并以此为界对宫颈癌治疗方式提出了指导。但也有学者提出，在肿瘤病灶较小，组织类型预后良好的肿瘤中，其淋巴结转移率非常低，因此可以用MRI影像学评估代替组织病理学检查。但需要注意的是MRI对淋巴结转移评估具有一定的假阴性率，这一点也需要充分考虑并向患者知情告知。前哨淋巴结活检目前在妊娠合并宫颈癌中的研究有限，不推荐用于妊娠合并宫颈癌患者，其显影剂亚甲蓝和锝，可引起过敏反应和具有较高的辐射剂量。也有研究认为吲哚菁绿似乎是另一种选择，但其安全性也须进一步验证。新辅助化疗的目的在于缩小原肿瘤的体积，防止肿瘤进一步发展，为胎儿存活争取时机。妊娠期宫颈癌常用的NACT方案为顺铂（50～100 mg/m2），单用或者联合紫杉醇（175 mg/m2），间隔3周，最多可行6个疗程；博来霉素、长春新碱、氟尿嘧啶等也有报道。ESGO对妊娠期NACT使用铂类或铂类+紫杉醇方案的疗效进行了比较，认为联合化疗的效果更好。由于早孕期使用NACT具有较高的流产率及致畸性（单药致畸率：7.5%～17.0%，联合用药致畸率：25%），因此，NACT禁止用于早孕期。欧洲癌症大会（European Cancer Congress，ECC）的一项多中心前瞻性病例对照研究，纳入了129 例妊娠期进行化疗的婴幼儿，在出生后18个月和3岁时进行评估显示：NACT婴幼儿出生时体重小于正常胎儿，但他们的认知发育、心脏功能等无明显差异。而在现有的研究中，NACT的效果也是较为喜人的。在已报道的 1 篇文献中，69例NACT患者（87.5%为Ⅰ～ⅡA期）肿瘤疗效评价：8.7%的患者为完全缓解，46.4%的患者为部分缓解，42%患者稳定，2.9%患者发生病情进展。因此，NACT可延长妊娠时间至胎儿成熟，是一个可行的替代治疗措施，但仍需关注母儿的长期健康问题。（参考文献略）
|
