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本文刊登于《中国实用妇科与产科杂志》2019年10期1081-1084页 作者：谢幸，沈源明 基金项目：浙江省自然科学基金（LY19H160043） 作者单位：浙江大学医学院附属妇产科医院肿瘤科，浙江 杭州 310006 电子信箱：xiex@zju.edu.cn 自20世纪40年代开始，在发达国家或地区，由于筛查的普遍实施及癌前病变的规范管理，宫颈癌的发生率已显著下降，宫颈癌正在从常见肿瘤变成罕见肿瘤，10余年前开始陆续上市的HPV疫苗接种又将加速这一进程。但在世界范围内，宫颈癌仍然是发病率和死亡率最高的妇科恶性肿瘤，仍然有大量的中晚期初诊病例需要治疗。如何实施有效的预防策略、如何改进治疗手段以提高宫颈浸润癌患者的预后和生活质量，是当今发展中国家和地区宫颈癌防控面临的严峻任务。与此同时，随着各种预防和诊疗技术的进步，又引发各种争议、甚至困惑，需要不断“循证”，以形成对策加以解决。宫颈癌筛查始于宫颈脱落细胞学检查。21世纪初，HPV检测开始应用于宫颈癌筛查，宫颈癌筛查策略也由此从最初的细胞学单一筛查，演化为细胞学初筛+HPV检测分流，细胞学和HPV检测联合筛查，HPV初筛+细胞学分流三大主流策略。HPV检测最初用于细胞学轻度异常的分流，2006年美国阴道镜和宫颈病理学会（ASCCP）推荐HPV检测与细胞学联合筛查。在大量临床试验的基础上，2008年欧洲生殖器感染和肿瘤研究组织（EUROGIN）推荐HPV检测用于25岁以上妇女的宫颈癌初筛，但这一筛查策略直至2014年ATHENA临床试验的结果发表后，才被ASCCP、美国妇产科医师协会（ACOG）和妇科肿瘤学协会（SGO）陆续推荐。ATHENA试验显示，HPV初筛与美国现行的杂交方法（即25~29岁细胞学筛查、30~65岁联合筛查）的筛查效能相当，HPV阴性者与细胞学和HPV双阴性者发生CIN3+的3年累计风险相似。2018年，又有2篇支持HPV初筛的报道在美国医学会杂志（JAMA）同期发表，1篇针对1 208 710例30岁以上妇女回顾性研究（KPNC）发现，与单一HPV检测相比，联合筛查只增加极少需要治疗的癌的检测敏感性。另一篇根据164篇全文和2972篇引文的Meta分析建立数学模型，该模型结果显示联合筛查并不增加CIN3+检出率。同年，美国预防服务工作组（USPSTF）也推荐HPV检测用于宫颈癌初筛。迄今，大部分欧洲国家已推荐HPV初筛的筛查策略，但HPV初筛是否可以替代联合筛查的争议并未结束。来自匹兹堡大学Magee妇女医院的单中心资料（300 800例）显示，13.1%的宫颈癌和7.2% CIN3/AIS有HPV阴性或细胞学阳性的历史，提示细胞学检查在宫颈癌初筛中的作用不可忽略。细胞学检查的优点是高特异度和高阳性预测值，在长达半个多世纪的时间里，一直采用单一细胞学筛查。但细胞学检查始终存在敏感度低、重复性差、诊断主观性等局限性。HPV检测具有敏感度和阴性预测值高、结果客观、不依赖细胞学医师等优点，但特异度及阳性预测值低。HPV检测究竟能否替代联合筛查，一直困惑着广大妇科肿瘤医师和病理医师。事实上，至今没有一种筛查方法能做到不漏诊，也不存在“零”风险的筛查方案，目前任何筛查方案的推荐均是基于风险与获益之间的平衡。根据本地区的医疗与卫生资源，采用与之相适应的筛查策略，也许是解除困惑的唯一出路。一些HPV检测新技术的研发，如分型检测、分子标志物检测等，可能有助于走出困境。2006年6月，美国食品与药品监督管理局（FDA）批准第一个HPV四价疫苗上市，次年批准二价疫苗上市，至今四价和二价疫苗已在全球130多个国家和地区注册上市，九价疫苗也于2014年在美国批准上市。3种疫苗也分别在2016、2017、2018年在中国先后上市。3种疫苗均为预防性疫苗，基本原理是以病毒L1为靶抗原，诱导机体产生特异性抗体，在HPV感染之前或病变完全形成前，诱发特异性免疫识别、清除感染病毒，达到预防宫颈癌的目的。因此，WHO建议HPV疫苗接种的首要目标人群是9~14岁未发生性行为的女孩。迄今获得所有数据表明，HPV疫苗保护目标人群的有效性确定无疑。一项来自26项临床研究、73 428名受试者的Cochrane数据显示，在未感染高危型HPV的15~26岁女性中，与接种安慰剂组相比，接种疫苗组的HPV16/18相关CIN2+发生率从164/万减少至2/万 （RR 0.01，95%CI 0~0.05），CIN3的发生率从70/万减少至0/万（RR 0.01，95%CI 0~0.10）。来自疫苗上市后真实世界的数据也证实，HPV疫苗接种达到了预期的预防效果。一项来自美国俄勒冈州、加州和康涅狄格州2008—2012年18~39岁接种疫苗后的大数据显示，CIN2+的发生率下降了82％~94％不等。虽然HPV疫苗已显示了良好宫颈癌预防效果，但也存在局限性，如疫苗覆盖的HPV型别有限，不能预防全部的宫颈癌发生，不能替代宫颈癌筛查；疫苗的免疫有效性只有10年左右的观察数据，能否需要追加或何时追加疫苗接种尚有待确定；由于价格因素，在发展中国家和地区普及还有困难；至今尚无治疗性疫苗上市。相信随着新型疫苗的问世，这些问题会得到解决。HPV疫苗的安全性已在上市前的临床试验中获得严格论证。疫苗主要的副反应包括局部红肿、疼痛及发热、头痛、疲倦、晕厥、肌肉关节疼痛等，以局部红肿为常见，通常轻微、可自行缓解。在疫苗上市后，美国和欧洲已建立了专门机构来监测不良事件，世界卫生组织（WHO）全球疫苗安全委员会（GAVCVS）也定期发布全球范围的HPV疫苗安全性评估报告。根据收集到的报告，HPV疫苗的副反应总体上与临床试验的数据一致，但也收集到一些HPV疫苗接种后、公众关注的新发慢性病，包括慢性区域疼痛综合征、格林-巴利综合征、体位性心动过速综合征、肌痛性脑脊髓炎-慢性疲劳综合征、卵巢早衰等。虽然有研究提示，部分慢性病的发生与HPV疫苗使用的铝佐剂可能有关，但发生率极低，尚缺乏与HPV疫苗有关联的明确证据。单凭不可靠的证据作出停止推荐的决策会引起公众的“疫苗犹豫（vaccine hesitancy）”，降低疫苗接种率，最终损害公众的健康。建立公众的疫苗信心、加强不良反应监测、进一步开展研究是当今落实WHO关于HPV疫苗接种立场文件应采取的对策。手术是早期宫颈癌主要的治疗手段，而放疗或放化疗是中晚期病例主要的治疗手段。3.1 手术 随着近年来早期病例比例上升、发病年轻化及患者对生活质量需求的升高，各种保留生育及生理功能手术日益受到重视。随着微创手术设备和技术的持续改进，经微创路径的宫颈癌根治术发展迅速。 宫颈癌根治术最初适用于所有浸润癌。20世纪70年代，SGO提出“微小浸润癌”概念。1985年，国际妇产科联盟（FIGO）将间质浸润深度不超过5 mm、宽度不超过7 mm者定义为ⅠA期。临床数据显示，这一期别的肿瘤预后极佳，2013年美国国家综合癌症网（NCCN）推荐ⅠA期宫颈癌可采用锥切术保留生育功能。2018年，FIGO修改了ⅠA期的诊断标准，不再考虑病灶的水平范围。这一修改是否影响ⅠA期实施宫颈锥切术的安全性还有待观察。对于ⅠB期保留生育功能手术的术式是根治性宫颈切除，推荐的指征是ⅠB1（肿瘤直径≤2 cm），但对直径2 cm以上的肿瘤能否实施根治性宫颈切除尚存有争议。一些回顾性的研究表明，经腹或微创宫颈切除术与根治性手术相比，预后相似。但在肿瘤直径2~4 cm的病例中，因淋巴结转移实施中转根治性手术的比例和术后需要补充放疗或化疗的比例均较高，术后的妊娠率和早产率也较高，由于缺乏前瞻性对照研究，还需要更多的证据证实。宫颈癌根治术的特征之一是切除一定范围的宫旁组织。研究表明，根治术后20％的患者具有长期的盆底器官功能障碍，如排尿功能障碍、排便障碍、盆腔和直肠疼痛等，影响患者的生存质量。研究发现，病灶直径＜2 cm、不伴有其他高危因素（如脉管侵犯、深间质浸润等）的宫颈癌发生宫旁累及率极低，可以忽略不计，从而提出这类宫颈癌可以少切除宫旁组织。2018年FIGO癌症报告也将肿瘤直径≤2 cm者单独列为ⅠB1期，并建议可以考虑改良根治术。在保证肿瘤结局的前提下，能否对较早期的宫颈癌进一步缩小宫旁组织切除的范围、甚至不切除宫旁组织正在成为一个研究热点。腹腔镜手术是20世纪外科领域的里程碑式进展。20世纪90年代初，腹腔镜手术开始用于宫颈癌根治术。之后，又出现了机器人辅助的腹腔镜宫颈癌根治术。腹腔镜手术具有腹壁创伤小、可视化好、操作精准、术后恢复快等独有优势。已有的回顾性研究显示，微创手术与传统的经腹手术相比，复发率及死亡率均无明显差异。自2014年开始，NCCN指南推荐腹腔镜下宫颈癌根治术。但于2018年10月，一项前瞻性随机对照研究和另一项大样本流行病学研究在《新英格兰医学杂志》同期发表，结果均表明微创手术有更高的复发和死亡风险。该2项独立的、具有高级别证据研究结果与以往的回顾性研究结果截然相反，引起了国际上大范围的震动和热议。主要研究者所在的美国MD安德森癌症中心因此停止了宫颈癌微创手术。NCCN指南也很快根据这两项研究结果做出了更新指引，建议应当告知患者这2个研究的结果，并且尊重患者的选择。目前微创手术已在中国广泛用于宫颈癌手术，需要作出抉择以改变现状。在获得更多高级别证据之前，采取以下措施，有助于保护患者的安全和降低因微创手术给医师带来的风险：首先要正视2个研究结果，术前要充分知情、尊重患者的选择。其次，选择低危病例实施微创手术，反对微创手术无选择地用于所有宫颈癌。第三，针对微创手术可能的潜在风险因素，改进手术步骤，并设计和开展更好的前瞻性对照研究。3.2 化疗 传统观点认为，宫颈癌属于化疗相对不敏感的肿瘤，化疗仅作为晚期和复发病例综合治疗的组成部分。至20世纪80年代，Friedlander等提出，在宫颈癌手术前或放疗前可先行2~3个疗程的化疗，即新辅助化疗。其目的是：（1）缩小肿瘤体积、提高放疗治愈率或手术的安全性。（2）消除微小和远处转移灶。新辅助化疗经过30余年的实践，目前主要用于FIGOⅠB3和ⅡA2期宫颈癌。对于该期别病例，NCCN推荐的治疗方式是同步放化疗或直接手术，新辅助化疗能否生存获益一直存在争议。2018年发表的一项对ⅠB2，ⅡA或ⅡB期宫颈癌患者接受新辅助化疗后根治性放疗（316例）对比同期化放疗（317例）的随机对照试验显示，5年无进展生存期新辅助化疗组69.3%、显著劣于同步放化疗组的76.7%，但5年的总生存率两组无差异。而2019年ASCO年会上，一项比较ⅠB2~ⅡB期宫颈癌同步放化疗与新辅助化疗后手术的随机对照研究显示，5年生存率新辅助化疗组（n=311）为72%，同步放化疗组（n=309）为76%，差异无统计学意义。新辅助化疗迄今未被NCCN推荐，究其原因除远期生存获益存有争议外，尚有新辅助化疗可能掩盖高危因素而使后续补充治疗不充分，新辅助化疗后手术若有高危因素需要三重治疗等。但新辅助化疗在卵巢功能保护中具有优势，又可避免放疗对卵巢和阴道功能的损伤、提高手术安全性，可以作为宫颈癌个体化治疗的选项之一，但进一步开展设计合理的随机对照临床试验以获得高级别证据是需要的。（参考文献略）
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