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肿瘤已经不如免疫治疗时代，除了大家熟悉的K药/O药这类PD1单抗之外，近期另一片江山PDL1单抗迅速崛起，特别是在今年下半年更是取得多个突破性进展，闪烁于各个世界级肿瘤舞台。今天，小编就给大家全面介绍PDL1单抗的盛况，喜迎新药步入抗癌队列。 PDL1单抗独特之处：更低毒、有效 2019/10/24 PDL1单抗与PD1单抗虽然都是作用于同一条免疫通路，但仍有些许机制差异，也使PDL1单抗在治疗上有两点优势。  1. 阻断能力更强 体外功能分析显示，目前五种上市的PD1/PDL1药物Pembrolizumab、Nivolumab、Durvalumab，Atezolizumab和Avelumab相比之下，PDL1单抗的EC50（半数效应浓度，指能引起50%个体产生一种特定效应的药物剂量）更低，三个PDL1单抗为6.15-7.64之间，而PD1单抗为39.90-76.17之间。 究其原因，PDL1单抗可同时阻断肿瘤细胞上PDL1对B7.1和PD1的共抑制功能，有利于全面激活T细胞，理论上具有更好杀伤肿瘤的优势。从临床疗效来看，PDL1单抗虽然起步较晚，但其疗效数据却毫不逊色，已逐渐覆盖各种肿瘤。 2. 更低毒安全：间质性肺炎发生率更低 PD1单抗可同时阻断肿瘤上的PDL1和PDL1双位点与PD1结合，而PDL1单抗只单阻断PDL1与PD1结合，保留了巨噬细胞的PDL2，可有效地避免间质性肺炎（打破PDL2功能可导致RGMb异常激活，引起肺炎）等副作用的发生。 在多项临床大数据中，PDL1单抗比PD1使用确实更加安全、低毒，证据确凿。 以下，我们来看看近期在非小细胞肺癌（NSCLC）及小细胞肺癌（SCLC）领域火爆的PDL1单抗“I”药，以及“T”药的成就。 “I”药篇 2019/10/24 全线覆盖肺癌！“I”药成功打开III期NSCLC、晚期NSCLC和广泛期SCLC新治疗突破 ① 为III期肺癌带来生存新高度，缔造免疫新用法 说到“I”药，大家最熟悉的就是其代表性“PACIFIC研究”。该研究不仅为III期（局晚期）不可手术NSCLC患者提供了新的治疗方案，还给这些患者带来“治愈”的希望。要知道，约三分之一的NSCLC患者在发现时处于局晚期阶段，其中又有部分（IIA-N2、IIIB和IIIC）人群与手术无缘，生存预后大受影响。对此，PACIFIC研究成功开天辟地，在这些患者接受了标准方案同步放化疗后，用I药进行巩固治疗可得到PFS及OS获益。 研究结果显示，相比于安慰剂，接受I药的患者中位PFS（无进展生存期）延长了接近一年（17.2 vs 5.6个月），翻了2倍以上！ 在生存时间方面，I药组患者的3年OS（总生存）率达到57%，而安慰剂只有43.5%，意味着超过半数的局晚期患者用I药成功活过了3年，与安慰剂相比多出了13.5%的存活患者。 此外，I药也提高了ORR（客观缓解率，28.4% vs 16%）及延长了发生死亡或远处转移的时间（28.3 vs 16.2个月）。 ② 创造小细胞肺癌最长生存方案，I药+化疗突破SCLC一线疗效 CASPIAN研究结果显示，“I”药+EP成为广泛期SCLC患者史上最长生存时间的一线治疗新方案。该研究纳入了795例未经治的广泛期SCLC患者，随机分为双免疫（“I”药+tremelimumab）+EP，“I”药+EP及EP组三组。 结果显示，“I”药+EP化疗组，相比于单纯化疗组（n=269），一线治疗广泛期SCLC的中位OS有明显延长，分别为13个月及10.3个月（HR=0.73，P=0.0047）。“I”药组1年OS率达到53.7%，化疗组只有39.8%。两组的18个月OS率分别为33.9% vs 24.7%，“I”药增加了近10%。
1年PFS率相比，“I”药+化疗组就比化疗组翻了两倍不止（17.5% vs 4.7%），这也印证了“I”药疗效具有更持久的特点。另外，两组的ORR分别为67.9% vs 57.6%，1年后“I”药+EP组仍有22.7%患者持续缓解（EP组只有6.3%）。 ③ 双免疫+化疗成功突破晚期NSCLC一线 近日，阿斯利康官网公布POSEIDON三期研究达到了PFS主要研究终点，为肺癌一线提供出新型治疗方案：PD-L1单抗“I”药±tremelimumab+化疗。POSEIDON主要研究结果如下。具体数据在近期的全球肿瘤会议上公布。
无论是“I”药+化疗，或是双免疫+化疗，疗效都优于NSCLC传统标准一线化疗。  2. 后线治疗尿路上皮癌后线有效率27.6%，OS在免疫中最长，FDA获批适应症！ Study1108试验中，Durvalumab治疗既往含铂治疗失败晚期尿路上皮癌患者，整体ORR是17%，PDL1高表达（≥25%）患者的有效率高达27.6%，是所有免疫药物中数据最高（间接对比），中位OS为18.2个月，也是五大PD1/PDL1中间接对比下最长的。
3.联合奥拉帕利横扫数大难治癌种 ① 治疗gBRCA突变晚期乳腺癌有效率达63.3%！ 在MEDIOLA二期研究的乳腺癌队列中，纳入的患者既往允许接受过铂类，但不能接受过PARP抑制剂或PD1/PDL1单抗的gBRCA突变的晚期卵巢癌患者，用奥拉帕利+“I”药治疗。 结果显示，有30例患者可进行疗效评估，12周的DCR（疾病控制率）为80%，比预期的目标更好（75%）。24周的DCR为50%。总人群的总人群的中位PFS为8.2个月，初治患者为9.9个月，既往接受过1线治疗为11.7个月，既往2线治疗患者为6.5个月。 总人群的中位OS为20.5个月，初治患者为21.3个月，既往接受过1线治疗为22.7个月，既往2线治疗患者为16.9个月。 总人群的ORR为63.3%，中位DOR为9.2个月。 ② 治疗BRCA突变铂敏感卵巢癌，有效率可达71.9%！ MEDIOLA研究的卵巢癌队列中，研究者探讨了奥拉帕利联合“I”药治疗BRCA1/2胚系突变铂类敏感性（既往至少接受过一线含铂化疗）晚期卵巢癌的疗效。 该研究纳入了32例铂类敏感复发的III/IV期卵巢癌，既往必须至少接受过2种治疗方案，其中22例为BRCA1突变，10例为BRCA2突变。 结果显示，共32例患者可评估疗效， 28周的DCR为65.6%，ORR达到71.9%，其中还有7例达到了完全缓解（CR）。总人群的中位PFS为11.1个月，中午DOR（缓解持续时间）为10.2个月。截至24个月，仍有87%患者存活。二线治疗患者的PFS及DOR未达到。 ③ 治疗去势抵抗型前列腺癌有奇效 雄激素剥夺治疗（ADT）是治疗转移性前列腺癌的基石，但几乎所有的前列腺癌患者最终都会耐药，转为去势抵抗性前列腺癌（CRPC），是治疗的难点和重点。对于CRPC的治疗，durvalumab联合奥拉帕尼展开了一项I/II期试验，纳入了17例既往用过恩杂鲁胺和（或）阿比特龙的转移性CRPC患者，无视DDR突变情况。患者接受“I”药+奥拉帕利治疗。 影像学下，中位PFS为16.1个月，12个月的PFS率51.5%，如下图。53%（9例）患者出现影像下肿瘤缩小或（和）PSA前列腺特异性抗原反应。 4.联合tremelimumab打造双免疫组合！“无须化疗”方案进击各大肿瘤 ① 治疗三阴乳腺癌的ORR为47% 一项单臂分析了18例转移性乳腺癌患者接受“I”药+tremelimumab治疗，其中11例为ER（雌激素受体）阳性，7例为三阴性乳腺癌（TNBC）。总体ORR为17%，其中ER+的ORR为0%，三阴乳腺的ORR为47%，其中4例患者疗效持续超过10个月。 三阴乳腺癌的中位PFS未达到，而ER+的中位PFS为2.2个月（P=0.002）。两组中位OS未达到。治疗过程无4-5级不良反应发生，安全性良好。 ② 治疗前列腺癌，ORR高达50% 在一项2期研究中，有效率为16%，PDL1阳性患者的有效率可达到38%，TMB≥11mtsMB的患者有效率为50%。 ③ 三线及以上治疗晚期结直肠癌患者，TMB高的人群获益更为明显。 相比对照组安慰剂组，OS有延长，6.6 vs 4.1个月，P值有统计学意义。其中，TMB高的MSS患者（≥20），D+T方案获益明显，5.5 vs 3.0个月（P=0.004）。 5. NSCLC二线有效率可达35.1% Study006研究中二线治疗晚期非鳞状NSCLC的总体ORR为18.8%，PDL1≥25%的ORR为35.1%（低表达人群为11.8%），PFS为7.1m，12个月OS率为71.6%（低表达人群为47.3%）。 “T”药篇 2019/10/24 1. 单药一线治疗晚期NSCLC取得OS延长 IMpower110研究是一项随机，开放的III期临床研究，旨在评估与化疗（顺铂/卡铂和培美曲塞/吉西他滨）相比，阿特珠单抗一线治疗晚期NSCLC患者的疗效和安全性。该研究共入组患者572名初治患者，这些患者不携带ALK或EGFR基因突变。入组患者按照1:1随机分组，分别接受，试验组：阿特珠单抗 1200mg，每三周一次；对照组：顺铂/卡铂+培美曲塞或顺铂/卡铂+吉西他滨，每三周一次。 研究结果显示，与化疗相比，阿特珠单抗一线单药治疗晚期非小细胞肺癌：在PD-L1高表达（TC3/IC3-WT）的患者中，中位总生存期达20.2个月，相较化疗的13.1个月，延长患者总生存期7.1个月，降低患者死亡风险41%。
在PD-L1中度表达（TC2/3或IC2/3-WT）的患者中，中位总生存期为18.2个月，化疗组的中位总生存期为14.9个月。 PD-L1中度表达（TC2/3或IC2/3-WT）的患者中，阿特珠单抗组VS化疗组的中位PFS为7.2 vs 5.5个月； TC1/2/3或IC1/2/3的患者中，阿特珠单抗组VS化疗组的中位PFS为5.7个月VS5.5个月。 从公布的数据来看，相较化疗，阿特珠单抗一线治疗PD-L1高表达患者延长生存获益明显。 2. 阿特珠单抗联合贝伐+化疗一线治疗非鳞NSCLC 该研究纳入了1202例患者未经化疗的晚期非鳞NSCLC患者，随机分为atezo+化疗组（A组）、atezo+化疗+贝伐组（B组）或贝伐+化疗组（C组）。共同主要研究终点为研究者评估的野生型（EGFR/ALK）ITT人群（ITT-WT）及野生型Teff基因表达（Teff-high WT）人群的PFS、野生型ITT人群的OS。
结果显示，在ITT-WT中贝伐珠单抗联合atezolizumab可显著延长野生型患者的PFS（8.3 vs 6.8m）和OS（19.2 vs 14.7m），明显改善ORR和DOR，12个月PFS进展风险降低41%，死亡风险降低22%，同时未出现新的安全性事件。 而在研究的亚组分析中，肝转移组、EGFR/ALK组都能明显能获益。 3. 阿特珠单抗联合化疗一线治疗PD-L1+三阴乳腺癌，生存期延长近一倍 基于IMpassion130试验，FDA优先审批通过阿特珠单抗联合白蛋白紫杉醇一线治疗PD-L1阳性三阴乳腺癌的应用申请，该试验将451例局部晚期或转移性三阴性乳腺癌（TNBC）患者随机分配至atezolizumab，将451例患者分配至安慰剂。所有902名患者也接受了nab-paclitaxel治疗。 在意向治疗（ITT）人群中，与安慰剂相比，atezolizumab显着降低了疾病进展或死亡的风险（无进展生存期; PFS）（中位PFS = 7.2对5.5个月; P = .0025）。Atezolizumab也改善了中位总生存期（OS），但在中期分析时未达到统计学显著性差异（21.3对17.6个月; P = .0840）。 在PD-L1 ≥1％亚组中，atezolizumab显着降低了疾病进展或死亡的风险（中位PFS = 7.5对5.0个月; P<.0001）。免疫疗法也显著改善了中位OS（25.0对15.5个月），延长近一倍。安全性方面与研究药物的安全性一致。
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