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一、胰腺癌流行病学与诊疗现况 根据CA: A Cancer Journal of Clinicians杂志报道 2018 年全球胰腺癌新发病例超过 45 万，死亡超 43 万，以死亡/发病比（mortality to incidence） 计算为 0.94，位居常见肿瘤第一位；在中国胰腺癌同样是常见肿瘤中死亡率第六位的恶性肿瘤，所带来的疾病负担不容小觑。纵观过去十余年中美两国的 M/I 数据，胰腺癌始终呈现“发病率增高、死亡率高、复发转移率高”的“三高”状态，又由于其隐匿性和高度恶性，表现出“早期诊断率低，手术切除率低，5 年生存率低”的“三低”局面。  尽管手术治疗是目前胰腺癌唯一的治愈手段，但仅有少数患者拥有手术机会，对于绝对部分的局部进展期和晚期胰腺癌患者，全身治疗至关重要。药物治疗（1） 延缓复发时间，延长生存时间（2）带来临床获益，提高生活质量，成为了综合治疗的重要组成部分。近年来胰腺癌新药临床研究步伐加速，成果颇丰，从 1997 年确立吉西他滨为主的化疗方案到 2019 年 POLO 研究首个基于生物标志物的靶向药物奥拉帕利维持治疗，20 多年的时间里为晚期一二线等、辅助治疗乃至新辅助治疗提供了一系列可选择的方案。  同时从2012 年 CSCO 成立胰腺癌专家委员会，旨在促进胰腺癌多学科规范化和个体化治疗，到2019 年《CSCO 胰腺癌诊疗指南 Version2》 发布，胰腺癌诊疗领域打通了临床研究到规范促进完整线路。在未来，胰腺癌基础和临床研究继续大力发展，新药研究将为胰腺癌的诊疗带来可期的改变。 二、胰腺癌基础与临床研究概况 近年来，胰腺癌领域的研究风生水起，对比 2013-2018 年高水平研究的发表情况是 1995-2000 的 2-4 倍，同时全球开展的胰腺癌相关临床研究注册数量也呈现出巨大涨幅，其中在中国注册的相关研究已超过 300 项，这些研究主要集中在新药的 I/II 期研究中，其中靶向治疗、免疫治疗等热点也是值得期待的相关临床试验占比超过了 20%，相比传统药物的评价，更多的新药、新方案的研究带来更多的新动力。  胰腺癌的转化研究领域更呈井喷之势，在遗传特征、恶性进展、炎癌转化等多个方面带来了可供转化的机会。 三、胰腺癌临床药物研究新策略 1、 现有药物的新组合与应用 2018年12月，新英格兰杂志刊登了可切除胰腺癌术后辅助国际多中心随机3期临床试验 PRODIGE24/CCTG PA.6的最新研究结果，在完全切除的胰腺癌患者中，使用改良FOLFIRINOX方案的辅助化疗比吉西他滨单药的无病生存期（21.6 个月 vs 12.8 个月）和总生存期（54.4 个月 vs 35 个月）显著提高，但改良FOLFIRINOX方案的毒性显著高于吉西他滨治疗。另一项 2019 年APACT研究白蛋白紫杉醇联合吉西他滨辅助化疗的III 期临床研究则在独立评审委员会评价中未达到 DFS 的显著差异终点。  2、 抗胰腺癌间质与微环境治疗 胰腺癌组织含有大量致密间质，其中也包括大量的而透明质酸，PEGPH20是一种聚乙二醇化重组人透明质酸酶，能够靶向间质透明质酸，在 I、II 期研究中联合吉西他滨对高表达透明质酸患者具有较好的疗效，目前已经开展 III 期临床研究。传统的胰腺癌疗效评估中肿瘤的客观有效率通过肿瘤退缩进行评估，而抗 CTGF 人重组抗体 pamrevlumab 联合 GA 方案在局部进展期胰腺癌中的研究则提出了新的评估方法：a. 治疗结束时 CA19-9水平降低超过50%；b. 治疗结束时 PET 检查 SUVmax 降低至少30%；c. 根据 RECIST1.1标准达到 PR或CR；d. 根据 NCCN达到可切除或交界可切除。相较于传统的疗效评估方法，该方式提高了手术切除的可能性，为更多患者符合手术条件创造了更多机会，但仍需要在更大的患者群众进行验证。 3、抗胰腺癌免疫治疗 尽管由于胰腺癌的免疫抑制微环境和低肿瘤突变负荷而被认为对免疫疗法具有抗性，破坏这种免疫抑制网络并促进免疫细胞抗肿瘤活性仍可能提供新的治疗机会。现有免疫检查点抑制剂单药治疗胰腺癌的临床研究并未获得成功。 通过诱导或增强肿瘤特异性T细胞应答，包括：增加抗原特异性应答（如通过疫苗接种），改善肿瘤相关抗原的T细胞识别（通过 T细胞受体选择或设计）以及靶向免疫抑制性肿瘤微环境提示胰腺癌免疫治疗依旧存在希望。在临床研究中，免疫治疗联合靶向胰腺癌间质的细胞毒药物可能增加治疗效果，在转移性胰腺癌患者中加入免疫检查点抑制剂的联合治疗具有潜在作用，CAR-T细胞疗法也提供了未来利用免疫应答的替代方法，大量的相关临床研究结果值得期待。 4、基于分子分型的精准治疗 随着 TCGA 计划的完成和基因组转录组测序技术的发展，基于分子分型的精准治疗在多个癌种中获得了极大的发展，胰腺癌的信号通路也逐渐得以阐明，根据全基因组测序，可将其分为稳定型、局部重排型、分散型和不稳定型，其中的不稳定型由于其 DNA 损伤修复相关基因突变，使其对铂类治疗更加敏感。而 PARP 抑制剂则针对具有胚系 BRCA基因突变的人群，在含铂方案一线化疗16周（未进展）后维持治疗获益（维持治疗 7.4 个月 vs 3.8 个月）。作为第一个在 Biomarker-selected 的胰腺癌人群中的 III 期临床研究，POLO 研究在 ASCO 会议报道的同时将研究结果同步发表于新英格兰杂志，亦可见其重大研究意义。 作者介绍  王理伟 临床肿瘤学二级教授、主任医师 博士生导师、上海交通大学医学院附属仁济医院肿瘤科主任、仁济医院MDT专家委员会主任委员、上海交通大学胰腺癌诊治中心主任、中国临床肿瘤学会（CSCO）理事、中国临床肿瘤学会(CSCO)胰腺癌专家委员会主任委员、中华医学会肿瘤学分会委员兼胰腺肿瘤学组组长、上海医学会肿瘤专科分会副主任委员、中国研究型医院学会胰腺疾病专业委员会副主任委员、上海市领军人才、上海市优秀学科带头人。 主要从事消化系统肿瘤的临床诊治和转化研究；2001至2004年美国加州大学洛杉矶分校（UCLA）和MD Anderson肿瘤中心访问研究；2006年入选上海市浦江人才；2012年入选上海市优秀学科带头人；2017年入选上海领军人才。主持包括自然基金重大研究计划在内的 5 项国家自然基金项目和10 多项各类基金项目；现为《Journal of Pancreatology》副主编、《Cancer Research》《JHO》《肿瘤》《临床肿瘤学》等杂志编委，发表SCI论文80余篇，他引1000余次 。 |
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