出品：'SELF格致论道讲坛'公众号（ID：SELFtalks） 以下内容为中国科学院长春应用化学研究所高楠演讲实录： 曾经我也和千千万万的青年科研工作者一样，每天过着两点一线的生活，在实验室期望着自己有一天能够拿到职称、基金、CNS（《细胞》《自然》《科学》三大世界级学术期刊），或者是它们的全部。但是在三年前，一次不经意的对话改变了我的科研之路。 三年前的秋天，我在马路边碰到一位老教授。老教授来自我国一所著名大学，他是学数学的，他问我：“年轻人，你是做什么的呀？”我说：“老先生，我是做阿尔茨海默症的。”“哦，那个阿什么症是什么？”我说：“也俗称叫老年痴呆。”“哎呀，年轻人，这个课题有什么好研究的，人老了，哪个不是痴痴呆呆的。” 当时，老教授发出了和你们（指现场观众）一样的笑声。但是，我一点都没有笑，我突然意识到科研不是这样搞的，科研不是靠宅在实验室就可以获得成功的，科研应该有它另外一部分的社会责任和承担。 所以，我利用了更多的科研间歇时间，走出实验室，向大家讲述什么才是真正的阿尔茨海默症。 翻开任何一本教材，我们都会看到教材里面写着阿尔茨海默症俗称老年痴呆，它的病理学特征是脑内细胞外老年斑沉淀和神经细胞内原纤维缠结和神经元突触功能异常，神经元大量丢失，临床上表现为记忆障碍、失语、失认、视空间技能损害、执行功能障碍以及人格和行为的改变。 教材中对于阿尔茨海默症的解释 在座各位还有多少人记得课本上的解释？我相信有90%的人可能不会记得上面说了什么，但是这并不表明你们是患者，这只能说明科普或者是科研不是这样做的。 那么，什么是真正的阿尔茨海默症？我来告诉你们，你们只需要记住四个字——百年孤独。如果你们的记忆更好一点，你们可以再记住两个字，那就是我叫高楠，来自中国科学院长春应用化学研究所，今天让我告诉你们什么是真正的“百年孤独”，什么是真正的阿尔茨海默症。 历史“百年孤独”这四个字一共有三层含义。 第一，它的历史。这个疾病的发现源于百年前的一场对话。这场对话发生在1901年11月25日，在德国法兰克福，人物有两位，一位是我们知道的阿尔茨海默医生，还有一位是他的第一个患者——奥格斯特·蒂特，当然他们用的是德语，我翻译成了英文。 医生首先问：“你叫什么名字？”“我叫奥格斯特。”“你姓什么？”“我姓奥格斯特。”“你的丈夫叫什么名字？”“奥格斯特。”然后，医生问她：“你结婚了吗？”“我不太清楚。” 阿尔茨海默医生和患者奥格斯特的对话演示 中午的时候，医生让奥格斯特吃了一点猪肉和菜花，然后问她：“你吃的什么呀？”“菠菜。”“再问你一遍，你吃的是什么？”“首先吃的土豆，随后又来了一点芥末。”医生很无语：“你写一个5吧。”她写了“A woman”。然后医生让她写一个8，她写了“奥格斯特”。 阿尔茨海默医生和患者奥格斯特的对话演示 通过这样一个简单的对话，我们想到了什么？这个时候，如果再次看阿尔茨海默症的症状，你们是不是就更加清楚了？ 记忆障碍有吧？失语、失认、执行功能障碍都有吧？人格和行为的改变，我在后面会讲到。通过一个简单的对话，我们对这个疾病有了一个更深刻的认识。 很多人问我，该怎么判断呢？我身边的人有了什么样的症状才表明他们要得这个病了呢？这就是“百年孤独”的第二层含义，它的症状。 症状阿尔茨海默症从开始发病到最终得病，到最后阶段，一共分为七个阶段。 第一个阶段，我把它叫作了无痕迹，虽然病人脑内的神经元开始死亡，但是死亡得不够多，并不影响正常的生活和思维的表达，这个阶段没有任何科技手段可以检测到。 阿尔茨海默症第一个阶段 第二个阶段，这个人是不是老糊涂了呢？在这里我要重点讲一下老糊涂和阿尔茨海默症的区别，我们一般意义上所说的老糊涂，只是由于人老了，器官有一个自然的衰竭过程，所以人的记忆力以及行为能力有一定的下降。但是，老糊涂虽然可以随着时间的推移逐渐变严重，但是它不会变得很严重，不会变到让家人去全程陪护他的生活，而阿尔茨海默症却不是，随着时间的推移，他会越来越严重。所以，老糊涂和我们所说的老年痴呆完全是两个不一样的概念。 所以，回到我开篇讲的那段对话。通过那段对话我发现，即便是在高校中的高级知识分子，他们对于这个疾病的认识也仍然非常简单。所以对于该领域的科研工作者而言，我们就需要将更多的相关知识传播给大家。 阿尔茨海默症第二个阶段 那么，随着时间的推移，这个疾病会发展到第三个阶段，也就是奇怪的健忘。人老了会忘一些事情，但是这个忘事太奇怪了，总是忘掉刚刚发生的事情，而对于几十年之前的事情还有一些记忆，这个阶段也是阿尔茨海默症七个阶段中唯一的治疗黄金时间窗口。 虽然现在的医学无法将这个疾病逆转，但是如果患者能够在这个阶段接受医院正确的治疗，会大大延缓疾病的发展，会明显改善病人在未来几十年的生存质量，以及降低患者家庭的沉重负担。 请记住，只有这样一个黄金时间治疗窗口，也就是说，当你身边的老人发生了“奇怪的健忘”的时候，请迅速带他们去就医，只有这一个时间窗口。 阿尔茨海默症第三个阶段 如果在这个时候没有及时就医，很遗憾，会发展到第四个阶段，轻度或者早期的阿尔茨海默症。主要表现为：唉，我刚才说什么了？我刚才吃饭了吗？不知道，全都忘记了。但是，这个时候他们的生活还是可以自理的。 阿尔茨海默症第四个阶段 再随着时间的推移，会进入到第五个阶段——中度或者中期的阿尔茨海默症，这个时候的患者完全需要家属来陪同，他的生活已经不能自理了，他会忘记时间，忘记空间。 那么，就像我们前面讲的第一个患者蒂特，她也是在这个阶段找到了阿尔茨海默医生，同样，我们国家绝大多数患者都是在这个阶段才被送到医院。虽然这个时候稍微晚了一点，但是能够及时就医，仍然是一个正确的选择。 阿尔茨海默症第五个阶段 随后，病程的发展会进入到第六个阶段，我们叫作中度或者偏重度的阿尔茨海默症。这个时间段有一个典型特征，患者的行为会出现一个很明显的变化，原本和蔼可亲的他们可能会变得很暴躁，无缘无故地发火，摔东西，丢东西，打人，骂人。 但是，他们不是不爱我们了，他们不是真的生气了，而是他们脑内的神经元已经发生了大量的死亡，已经没有办法让他们行使正常的思维功能了。这个时候请不要嫌弃他们，请爱护他们，因为这个时候他们仍然能够分清亲人和陌生人。
阿尔茨海默症第六个阶段 最后一个阶段，也是“百年孤独”第二次出现的时候。有人曾经问我：“我的母亲得了阿尔茨海默症，我是她唯一的儿子，我是她最亲的儿子，到最后她会记得我吗？”我很残酷地说：“对不起，她连她自己都记不得，她更不会记得你。”在这个阶段，患者就像生活在一个异星球，他眼睛看到的都不认识，耳朵听见的全都听不懂，他只能自己一个人孤独地生活。这个过程非常长，像100年那么长，或者比100年还要长，连尽头都没有。 这个时候再看阿尔茨海默症，你们是不是有了更加清晰的了解，记忆障碍，失语、失认、执行功能障碍，人格和行为的改变。这时我们对阿尔茨海默症有了一个基本的认识。 被阿尔茨海默症折磨的名人为了加深你们的认识，我来讲“百年孤独”的第三层含义，我估计我一说这四个字，很多人都会想到这个老头和这本书。 我为什么单独拿出他呢？加西亚·马尔克斯，1982年诺贝尔文学奖获得者，他是一个非常典型的家族式遗传阿尔茨海默症的患者。曾经有人问我：“我的父母得过阿尔茨海默症，我的姐妹也曾经得过，我也会吗？”我告诉他：“不会，因为家族式遗传的阿尔茨海默症发病率连5%都不到，更多的仍然是散发的。”所以，不要因为家里面有亲属得了这个病，担心自己也重蹈覆辙，不会的，家族式阿尔茨海默症的发病率非常低。
加西亚·马尔克斯和《百年孤独》 同样，为我们所熟知的就是铁娘子撒切尔夫人，还有美国的前总统里根先生。铁娘子撒切尔夫人在晚年的时候是拒绝读报的，因为当一句话读到后面的时候，她就已经忘了前面是什么。 里根先生在晚年的时候只认识他的妻子，其他人一律不认识。但是，里根先生在得知自己得了阿尔茨海默症后，第一时间联系了媒体，他要求媒体公开他生活的全部细节，向民众展示这个疾病到底是什么样的，希望这样能够提升民众对阿尔茨海默症的认识。因此，美国是第一个设立了“阿尔茨海默症病症纪念日”的国家，这更多地要归功于里根先生。 同样，英国也有一位得了阿尔茨海默症的政要——詹姆士·哈罗德·威尔逊。他曾经两次当选英国首相，1976年因为确诊阿尔茨海默症而卸任，在卸任的时候为了感谢他的贡献，英国女王特意到唐宁街为他举行了一场欢送晚宴。在英国历史上，他是第二个享受这种待遇的政要，第一个政要是丘吉尔。威尔逊首相其实是所有名人中最不幸的，他遭受阿尔茨海默症的折磨长达19年。
患阿尔茨海默症的政治家们 有人问我，你前面讲的都是政治家，我不从政我对政治没兴趣，我当一个像你一样的科研工作者，就不会得病了吧？对不起，请看2009年诺贝尔物理学奖获得者——高锟，他在2004年的时候确诊了阿尔茨海默症。2009年上台领奖的时候，司仪怎么说他都记不住领奖流程是什么，最后还是在别人的辅助下完成了上台领奖。 有人说，我也不想当科学家，我想从商。好吧，让我们看一下NBA洛杉矶快船队的老板，唐纳德·斯特林，掌管一个球队超过30年，非常精明的犹太商人，晚年仍然没有逃脱疾病（阿尔茨海默症）的魔掌。 有些人说，你们这些文人身体太弱了，我要做一个强悍的人。给你们看一下真正的西德“轰炸机”盖德·穆勒。国际足联曾经做过一个统计，从有正式历史记录开始算起，这个星球上进球最多的男人是谁？就是盖德·穆勒。2014年，他在意大利走失了，找回来的时候已经被确诊为阿尔茨海默症。
患阿尔茨海默症的各界名人 还有人说，你前面讲了很多人，我是美女，美女没事吧？很遗憾。我们来看美国的“希望女神”丽塔·海华丝，可能很多人对这个名字很陌生，但是美国著名作家斯蒂芬·金曾经写过一篇中篇小说，名字就叫作《丽塔·海华丝与肖申克的救赎》。这个小说被搬上荧幕的时候，导演嫌名字太长了，所以改成《肖申克的救赎》。
在影片里，监狱的年轻人围在一起，看着丽塔曼妙的身姿，憧憬着自己出狱之后幸福的生活。第二次世界大战期间，无数在战场上的年轻士兵不知道明天和厄运哪一个会先来，他们争相收藏着丽塔的照片。在美国试爆的第一颗原子弹上面，也被美国士兵贴上了这个女神的照片。 电影《肖申克的救赎》应该很多人都看过，安迪最后在墙上挖了一个洞，跑了出去，他用来遮挡那个洞的海报就是这位女神。丽塔的身后就是通往自由和希望的通道，所以她被称为美国的“希望女神”。 但是，即便是这样一个希望女神，她在晚年也仍然没有逃脱这个疾病的魔掌。她一开始发现自己记不住长长的台词，后来又被民众发现手足无措地站在马路中间，车来了都不知道躲。后来地方法院不得不强制她的二女儿来照顾她的生活。 特点那么，通过以上这些例子，这些名人的故事，我们能不能总结出来阿尔茨海默症另外一些特点呢？ 第一个特点，病程时间长。从七、八年起步，到二三十年的病例报道，现在都是很常见的。另外，你们要记住两个关键词，一个叫“第四”，一个叫“总和”。什么叫“第四”？阿尔茨海默症的死亡率在所有人类疾病中只排到第四，低于癌症、中风、心脑血管病。什么叫作“总和”？用于照顾阿尔茨海默症患者的费用加在一起的总和比前三个疾病的总和还要多，为什么？因为病程时间长。 第二个特点，阿尔茨海默症到底为什么会发生呢？它和患者的种族有关吗？和职业有关吗？和社会地位有关吗？甚至于和性别有关吗？我可以告诉你，通通无关。目前的研究表明，只与年龄有关，当患者年龄增大的时候，患病率会急剧上升，所以一定要善待我们身边的老年人。尤其是当他们年纪大的时候，一定要仔细观察他们有没有相应的病状。
阿尔茨海默症的发病率仅与年龄相关 在我们国家，2016年已经记录在案的患者是1500万，大概占到我国总人口的1%。其实这1%并不代表着遭受病痛折磨的只有1%，只有这1500万人。阿尔茨海默症的病人很多都是老年人，他们有儿女，有孙子辈，甚至还有重孙子辈，一个人得病，全家人都要照顾，所以阿尔茨海默症波及的人数非常庞大。 更重要的是，2017年我国60岁以上的老年人口已经突破总人口的17.3%，这是一个什么概念？按照国际惯例，该比例突破10%就表明这个国家已经进入到老龄化社会，我国在2017年就已经大踏步地迈入到老龄化社会了。 据推测，2050年我国老龄人口将达到4.8亿以上，这表明阿尔茨海默症的潜在患病人群数是非常庞大的。我国的民众对于这个疾病的认识处在一个非常粗浅的阶段，因此需要更多的科研工作者能够走出来，向大家介绍这个疾病。 致病假说和治疗方向目前，对抗这个疾病最重要的手段仍然只是预防。中央电视台曾经出过一个《央视预防12法》，有不吸烟，减少盐、糖、油的摄入量，不饮酒或者少饮酒，经常体育锻炼，要吃富含胆碱的食物等。你们有没有发现，没有一个是针对这个疾病的，所有这些预防法其实都可以拿来预防感冒。为什么？因为这个疾病到底是如何发生的，它的确切机理仍然未知。
阿尔茨海默症预防12法 现在有几十种阿尔茨海默症的致病假说，而且这些假说非常有意思，它们会随着时间的推移逐渐进化。早年的假说有什么呢？头部外伤、低教育水平、甲状腺病、母育龄过高或过低、病毒感染等。 到三、四年前《柳叶刀》推出一个九项因素，就变成：小于12年的教育、高血压、肥胖症、糖尿病、缺乏运动……是不是觉得开始逐渐向生活靠拢？ 一两年之前的假说是什么？生活压力大、雾霾、环境差、还有阻塞性睡眠呼吸暂停，说白了，就是打呼噜。 按照这个趋势发展下去，未来两三年之后，阿尔茨海默症的致病假说会有什么呢？我来告诉你们：堵车、高房价、子女就学，老人就医。这个假说也是在随着时间的推移在逐步进化的。当然，刚才是在开玩笑。 现在的主流研究方向是这样的，左图是阿尔茨海默症患者的脑切片图，右边是正常人的脑切片图。我们可以看到，病人的脑部发生了急剧萎缩，还有很多空洞，这表明他们的神经元细胞大量死亡。当我们将病理照片进行放大的话，就会发现，在神经元周围有很多淀粉样斑块的沉淀，在神经元内部有一些纤维缠结。 目前公认的是细胞外的淀粉样沉淀是导致这个疾病发生、发展的一个非常重要的因素。我们将淀粉样斑块进行再放大，我们会看见什么？它是由一种蛋白质构成的，名为β-淀粉样蛋白，简称Aβ。
对比图 这说明阿尔茨海默症和我们一般的感冒、拉肚子是不一样的，感冒和拉肚子是因为有外在的病毒或者细菌侵染到我们体内，从而导致的疾病。但是，阿尔茨海默症却不是，它是由我们人体自身的蛋白错误折叠、聚集导致的。 β-淀粉样蛋白在正常人体内也是有表达的，只不过在病人的体内是急剧的高表达。它发生了结构上的错误，并发生了聚集，沉淀在神经元细胞的周围，从而导致神经元细胞的大量死亡。 讲到这里，你们能不能猜到现在的治疗方向？可以猜到吧？我抑制它聚集，是不是就可以了？或者把聚集的蛋白解开，或者把多余表达出来的蛋白水解掉，是不是也可以？都可以。这些方法也是我们课题组现在主要研究的方向。 我们会根据蛋白质特殊的结构和氨基酸序列设计有特异性的靶向性的抑制剂，或者是说我们设计一些有特殊水解能力的一些模拟酶，从而水解掉多余的β-淀粉样蛋白。这些工作很多都已经进入了转基因小鼠的层面，我们也期待着有一天我们的科研成果能够早一点走出实验室。
目前主要研究方向 但是，在阿尔茨海默症领域仍然有三个未解之谜。一个是它真正的发病机理是什么？目前仍然不知道。β-淀粉样蛋白只是目前科学公认的一个假说而已，真正原因有待探索。第二，现在临床上逐渐发现有极少数确诊的老年痴呆患者却不痴呆，这又是为什么？现在仍然没有一个合理的解释。第三，老年痴呆与癌症之间似乎存在翘翘板的关系，也就是当一个人患其中一种疾病的时候，患另一种疾病的风险在下降，这又是为什么？现在仍然没有一个解释。 向年轻人科普所以，为了能够向更多的民众普及阿尔茨海默症相关的知识，我和几位志同道合的朋友也成立了一个公众号，我们这个公众号叫善思科学，口号是“善思科学，让科学离你更近一点”。 然后，我们也做了一系列线下活动，比如去一些初中、高中给大家做一些活动。有人问我，为什么要向年轻人科普老年痴呆？我说我送你们三样东西：第一，一个扩声器。年轻人是传播最活跃的群体，我需要他们将这些知识传播出去。第二，送你们一扇门。通过向年轻人讲述这些东西，为他们打开科学的门。第三，一把钥匙。
线下科普活动 现在网上有一个段子，说打败康师傅的不是统一和今麦郎，而是美团和饿了么；让尼康关闭中国工厂的不是索尼，而是智能手机；消灭小偷的不是警察，而是微信和支付宝。所以，我相信攻克阿尔茨海默症的钥匙没准不在我们这些一线的科研工作者身上，它可能在台下你们某个人的身上，或者是某个年轻人的身上。所以，这也是我向年轻人去传播这些科普知识的原因。 用两张图结束我今天的对话。在《百年孤独》这本书里，整本书的开始源于儿时的少校第一次触摸到那个帐篷里的冰块，从此开启了这个家族100年七代人的孤独的旅程。107年之后（从发现阿尔茨海默症到2018年），今天的我们却要将这些孤独的冰块打破，将更多的老年人从孤独中释放出来。 我相信随着一代又一代年轻科学家前赴后继的努力，他们的青春、智慧、热血会将这艘破冰船艰难而又坚定地向前推进下去。
一场破冰之旅 我可以告诉大家一个好消息，2018年美国国立卫生研究院（NIH）批准了大量关于老年痴呆的治疗的申请项目，随后全世界其他的主要科研国家一定会在这个领域加大投入。随着投入的增加，随着人们关注度的增加，我相信在不远的未来，我们一定能够将所有的患者从孤独的冰块中解放出来，让他重新回到我们温暖的家庭，让他知道我们的爱都是温暖的。 感谢我的导师，中科院长春应化所的曲晓刚研究员。感谢善思科学的另外五位主创小伙伴，海涛、园长、老白、老蔡、小常。感谢我临行前实验室的师妹们争前恐后塞进我包里的化妆品，虽然我到现在也不知道这些化妆品怎么用。感谢我念博士时候的亲师妹今天来到现场为我加油鼓劲。感谢SELF论坛几位美丽老师的热情邀请，也感谢在座所有观众们今天热情的到来。我虽然没有看见有一个人哭，但是我看见你们所有人都在笑，我就已经满足了。谢谢大家！ “SELF格致论道”讲坛是中国科学院全力推出的科学文化讲坛，致力于精英思想的跨界传播，由中国科学院计算机网络信息中心和中国科学院科学传播局联合主办，中国科普博览承办。SELF是Science, Education, Life, Future的缩写，旨在以“格物致知”的精神探讨科技、教育、生活、未来的发展。 |
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