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糖基化是通过酶的催化，糖和蛋白/脂肪结合形成糖蛋白/糖脂的生物化学过程。糖与蛋白/脂肪结合后使蛋白/脂肪与相应器官组织连接，保证其功能正常运行。糖基化过程在正常器官及神经系统发育过程中至关重要。先天性糖基化障碍（CDG）的患者通常存在一种或多种糖基化酶的功能缺陷，出现异常糖基化的蛋白/脂肪，导致糖蛋白/糖脂的功能异常，从而引发相应的临床表现。截止目前，已经发现118种先天性糖基化障碍，大部分与N-连接寡聚糖合成异常有关。该文中涉及的先天性糖基化 Ⅲ型，又被称为先天性糖基化IIi型，是一种常染体隐性遗传病，致病基因定位于染色体7q22上的COG5基因，目前全世界仅报道了10例COG5-CDG，在之前的报道中，COG5蛋白缺陷主要受累于脑、肝、膀胱、听觉和视觉系统，临床表现通常为轻度症状。 该文研究对象是一名临床表现为严重神经症状的中国男性患者，他曾被误诊为先天性脑回畸形。再通过基因检测确诊为COG5-CDG，在之前的的报道中患者均为轻微症状，而在该名患者表型出严重的中枢神经和外周神经症状。该名患者是中国第二例COG5-CDG患者。 该名患者11岁，为一对非近亲夫妻的第二个孩子，妊娠期进行TORCH检查，结果为阴性，除羊水过多外，超声结果无异常。足月经剖腹产出生，经过体检发现患者的头部和脚略小于平均水平，小额头和脐带疝。在1个半月的时候脑部MRI显示大脑发育不足，胼胝体变薄；6个半月患者表现为反应慢，眼睛呈玻璃状，癫痫，轻微小头畸形，脚仍然小于平均水平，上肢出现肌张力亢进，无法完成翻转、爬行和抓取物体；12个月的时候进行一次MRI检查发现小脑萎缩，小脑半球和蚓部发育不全，双侧颞叶额叶发育不良，无法行走和独立站立，无言语发展。 
采集患者及家人外周血，进行二代测序，对全外显子区域进行测序。发现患者携带一个COG5基因复合杂合突变，COG5 (NM_006348.3：c.330 delT，p.V111Lfs*22；c.2324C>T，p.P775L)。对其和其家系进行Sanger测序，结果如图。
患者c.330 delT遗传自其母亲，c.2324C>T遗传自其父亲。这两个突变未被人群频率数据库收录，c.2324C>T，p.P775L已经有文献对其报道为致病性变异，ACMG指南将其列为致病性变异。c.330 delT，p.V111Lfs*22为移码变异，导致4号外显子过早终止，在ACMG指南将其列为疑似致病性变异。
COG复合物的缺陷通过改变糖基转移酶的转运而间接影响糖基化。因此，对于COG缺乏可以引起的多种分型的CDG，COG复合物由8个亚基组成（COG1-8），分为两个亚复合物：lobeA （COG1-4）和lobeB（COG5-8）。研究表明，A型的COG-CDG比B型更具危害性。目前世界上已经发现报道12个COG5突变，大部分突变位于外显子。由于COG5蛋白高度保守（如下图），其蛋白质结构完整对其功能十分重要。COG在多种高尔基体糖基化酶的调控、分离和活化中起着重要作用。作为COG的一个亚单位，COG5的缺失会导致高尔基体的膨胀、糖基化缺陷和细胞内加工的损害。此外MALDI TOF 分析显示 COG5-CDG患者存在低糖基化和血清转铁蛋白末端唾液酸缺失。因此新发现的复合杂合突变可能导致患者糖基化缺陷，导致COG5相关CDG，但具体机制还需要进一步研究。
在以往的研究中，COG5-8基因表现出对功能丧失变异相对耐受，其表型严重性与对其他cog基因变异的耐受性一致，COG5突变被认为是相对温和的表型（如下图）。但在本文研究的患者，表现出智力低下、言语不清、运动发育延迟、大脑和小脑萎缩、小头畸形、低张力、惊厥、肝脏受累和足小。与A型的COG-CDG相比，患者表现症状较轻，而与以往的COG5-CDG病例相比，该名患者出现了严重的中枢和外周神经症状，需要后续研究来弄清这名特殊表现的患者为何出现。
该文为我们介绍一名具有特殊表现的COG5-CDG，与已报道的患者表型有差异，仅依靠临床症状易发生误诊。通过基因检测发现其致病基因，结合临床症状对患者进行诊断，可以更准确的进行确诊，还补充了CDG致病性变异，以及COG5-CDG临床症状。有助于后续医生对于与特殊表现的COG5-CDG诊断。
1. Yin S, Gong L, Qiu H, et al. Novel compound heterozygous COG5 mutations in a Chinese male patient with severe clinical symptoms and type IIi congenital disorder of glycosylation: A case report. Exp Ther Med. 2019;18(4):2695–2700. doi:10.3892/etm.2019.78342. Cherot E, Keren B, Dubourg C, Carré W, Fradin M, Lavillaureix A, Afenjar A, Burglen L, Whalen S, Charles P, et al. Using medical exome sequencing to identify the causes of neurodevelopmental disorders: Experience of 2 clinical units and 216 patients. Clin Genet. 2018;93:567–576. doi: 10.1111/cge.13102. 8年丰富临床服务经验 分子遗传学检验领导品牌 提供全技术平台解决方案 基于人工智能的生物信息分析体系 内容丰富贴近临床的检测报告 业内最短的报告周期 专业的遗传咨询服务体系 北京康旭医学检验所 海淀区杏石口路益园文创基地C区10号楼 010-82444060转6009 www.kangso.net
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