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…… “古哥古点”强烈建议您点击上方音频来收听节目 …… 消失的微生物（九） 《野败一号和特异青霉》 1970年秋季，湖南安江农校的的教师袁隆平带着两位青年助手李必湖和尹华奇来到海南岛南红农场进行野生稻种的探查，袁隆平后来有事先行北上赴京。11月23日上午，农场当地的技术员冯克珊经过一个铁路涵洞旁发现了一处水塘，塘边有一小片奇特的野草正在抽穗杨花。冯克珊觉得这些野草的性状很像此前袁隆平讲课时提到过的野生稻，于是他赶紧叫来了李必湖。李必湖一看便确认这是野生稻，更加幸运的是，他很快就在这一小片稻丛中找到了自己梦寐以求的东西：几个雄花干瘪的稻穗。水稻本是雌雄同花的，为了实现杂交，必须要求雄蕊不能发育。这是三系法水稻杂交的前提，要想种出杂交稻，必须先找到天然的雄花不育的水稻品种。这种搜寻任务的困难度不言而喻，简直就是在茫茫天地间拼人品，撞大运。可万万没想到雄性不育株居然真的出现了，这就是后来大名鼎鼎的“野败一号”，也是今天中国绝大部分杂交水稻的共同祖先。 偶然出现的野生种子改变历史发展的轨迹这并不是第一例，在青霉素的发现过程中，同样也是两颗野生的青霉菌菌株扮演了关键性的角色。本期先来说说这第一颗神秘的菌株。
时间回到1928年的伦敦，这一年夏天，伦敦的天气分外炎热，雾霾情况时有发生，圣玛丽医院的莱特研究中心决定给职工放暑假。此时的中心是在莱特教授的带领下开展工作，在他手下有一位得力助手叫做亚历山大·弗莱明。这是一个看起来有些木讷，总是专注于工作的苏格兰人，所以他被同事们戏称为“苏格兰古董”。 这个老古董确实跟随莱特教授很久了。1907年的时候，玛丽医院的莱特教授成立了一个独立于医院的研究中心，专门研究免疫技术，这是实际上的英国第一家私人临床医学研究机构。弗莱明就是莱特中心成立后招聘的首批员工，堪称元老。当时的整个医学界已经基本认识到众多疾病的成因都来自于微生物和病菌，但是对于如何对付这些细菌却有着三种截然不同的医学理念。 第一种是所谓魔药派。近代以前的人类从来没有搞清楚过什么是疾病。到了20世纪，医学研究逐渐揭示出所谓微生物致病的本质机理就是一种化学反应。偏赶上那个时候化工技术正处在飞速发展的年代，很多人因此相信在不断新合成出的众多化合物中，一定能找到一些改变病理化学过程的合成品，从而治疗疾病。这种化学新品就被称为魔药。魔药派的代表人物是德国的埃尔利希，他合成的坤凡钠明在治疗梅毒方面效果惊人，一下子把人们对魔药的信念推向了高峰。但可惜的是，在他取得成就高峰之后的二十多年间，其他疾病的相关魔药研究再也没有出现过大的进展，这个发展方向渐渐失宠。
第二种对付病菌的思路是传统的免疫派，这其中的典型代表就是弗莱明的直接领导，英国的莱特教授。他坚定地认为开发所谓魔药或者视图寻找其他能对抗微生物的药品的努力都是徒劳的。原因很简单，就算能找到个别细菌的杀灭方法，还有大量的其他病菌是无法处理的，真正具备通用性的治疗手段还得是免疫方法。可是事情真的像莱特认为的一样简单吗？在一战期间和更早的布尔战争期间，莱特教授开发的伤寒疫苗都曾被军队采纳，可以在自愿的前提下由士兵选择使用。然而实际上，成箱的莱特疫苗运到前线后，直接被基层军官扔进了垃圾堆。为什么会出现这种情况？因为伤害疫苗注射过后，有好多天的接种不适期，士兵们的行动能力低下，严重影响作战效率。其实即使不是战争时期，要想通过普遍性的疫苗注射来防治疾病，在那个时代看起来可行度也并不高。 所以弗莱明接受了第三种思路，这也是当时不太被重视的生物性抗菌方法。弗莱明也参加了一战，在战争中他在一线救治伤员，亲眼看到大量士兵因为感染而死亡。他很快意识到化学类的抗感染药物有不少的严重缺陷，其中最本质的一点是，化学药品往往会在杀菌的同时也大量杀死免疫系统的白血球，使得病情恶化的速度反而更快。弗莱明相信一定能找到一种对人体无害却又能杀死微生物的药品，它应该最有可能出自生命的世界，而不是化学的世界。
1921年11月，回到玛丽医院的弗莱明得了感冒，在做实验的时候，他不小心把一滴清水鼻涕滴落到培养皿当中。结果培养皿中大量的无害细菌突然变得清澈透明起来，好像被什么溶解掉一样。弗莱明立刻在显微镜下观察这个过程，清楚地看到细菌在鼻涕作用下先是膨胀、透明，之后消失溶解。他猜测这可能是一种能够溶解细菌的酶的作用，就这样弗莱明在意外中发现了溶菌酶。溶菌酶是广泛存在于人类的鼻涕、唾液、眼泪当中的一种天然抗菌物质，但是它只能溶解无害细菌，对于致病菌却无能为力。然而这个重大发现还是给了弗莱明极大的信心，他更加坚信对人体无害的抗菌物一定存在。 此后的数年间，弗莱明一直围绕溶菌酶展开工作，先后发表了5篇论文，但是一直没有大的进展，直到1928年那个炎热暑假的到来。弗莱明在这段期间养成了反复的长时间的观察细菌细微变化的工作习惯。如果是别人，对这种繁琐枯燥的工作早就不厌其烦了，弗莱明不仅甘之如饴，而且还为之增加了不少情调。比如他会找来各种颜色的细菌，用培养皿做画板，让细菌生长成英国国旗等有趣的图案。他还总是把培养细菌的平板保留很长时间不去清洗，而别的同事都是很及时的在做完实验后立刻清理实验器具以便下次使用。同事埃里森后来回忆说：“弗莱明以前总拿我的洁癖说事儿，因为我每天都要收拾和清洁培养器皿，而他总是把细菌培养平板攒起来，不舍得扔掉，每天都拿出来看看有什么不同寻常的变化出现。有时候细菌能存活好几周，直到四五十个平板都摞满了为止。现在想想，如果他真的像我一样做，也许就无法完成这两项伟大的发现。”看到了吗？同样是拖延症，人家弗莱明就能拖延出诺贝尔奖。
1928年的暑假来临了，弗莱明决定去法国度假。他照旧在自己的实验台上堆满了四五十个培养着葡萄球菌的平板。看起来，他打算让细菌们也度过一个悠长的假期。9月3号，结束了休假的弗莱明返回办公室，准备动手清洗实验台的旧板。按照习惯他要先看看板上的细菌有没有什么异常情况。此时，一位同事刚好经过身边，弗莱明想展示给他看看假期前的细菌，于是顺手抄起了摞在最上面的一个皮氏培养皿。神奇的是，这最上方的一个刚好就是后来那个影响人类医学进程的培养皿。在这个圆形的小世界中，金黄色的葡萄球菌已经密密麻麻长满了所有的角落，只是在中间有一小块丝绒状的蓝绿色菌斑，弗莱明认得这是一种真菌，它也是可以在培养皿中生存的。这一切看起来都很平凡，但不不凡的是，菌斑的周围出现了一圈环形的透明区域，葡萄球菌似乎在菌斑的临近处被溶解了。这正是上期节目所讲的青梅派所画下的最不平常的一个圆。 这种异常如果不是特别讲述出来的话，真的是毫不起眼。但是由于几年前弗莱明发现过溶解酶，所以他一看到这种现象就立即被吸引住了。弗莱明后来评论说：“如果不是具有溶菌酶的发现经验和对自然存在的抗菌物质的兴趣，我可能会像其他研究人员一样把这个培养皿直接扔掉。”机遇总是偏爱有准备的人。 事情讲述到这里，整个发现故事的拼图还没有完整，最神秘的一个谜团还没有解开，那就是培养皿中的青霉菌野种到底是从哪里来的？1928年的伦敦和今天的北京很像，经常出现雾霾天气，而且同样的，人们对此有很多段子与评价，有些说法让今天的人听起来简直匪夷所思。比如到19世纪末，还有伦敦人坚定地认为烟气是有益无害的，它可以防止肉类的腐败，碳和酸能起到消毒作用。还有人认为烟雾就是伦敦最特色的文化和象征，比如莫奈就说过“没有了雾，伦敦就不是一座美丽的城市！”这些段子里有一个流传很广的说法是，伦敦的烟雾催生出了霉菌，密集的霉菌形成了霉雾，正是霉雾通过弗莱明工作室打开的窗户进入到室内，又恰好有一颗孢子坠入到细菌的培养皿当中。对这种传说，弗莱明的同事黑尔已经进行了严密的反驳。首先，弗莱明办公室的窗户由于隔着宽大的办公桌很难轻松的打开。其次，如果打开窗户，外面的噪声会传进来，桌上的器具很有可能掉下去，喜好安静的弗莱明一定不喜欢。还有最重要的一点是，污染是培养细菌的最大隐患，弗莱明既然喜欢长时间的观察繁殖细菌，就绝不会打开窗户引来可能的污染。
实际上，弗莱明培养皿中青霉菌的真正来源是楼下的真菌实验室，这是一株十分罕见的特异青霉菌，取自某个哮喘病人的家中，真菌实验室正在对其进行培养。这些霉菌菌株里面的某一个孢子在一个刚刚好的时机悄悄飘到了楼上，如果它稍早一点到来，弗莱明还没有放置好培养液；如果它稍晚一点到来，滋生起来的葡萄球菌就会阻止青霉菌孢子的繁殖。总之，在一个巧合的时间，一种鲜见的野生青霉菌落进了弗莱明的培养皿，而这个培养皿又在弗莱明离开前被刚刚好的放在了所有平板的最上面。 巧合到此还没有结束，还记得实验室放假的原因吗？对！炎热！1928年的气象记录显示，那一年伦敦夏天的热浪令人难以忍受。这本会阻止青霉菌孢子的生长，但是当9月3号那天到来时，当弗莱明即将打开培养皿时，天气却突然变得凉爽了。难怪弗莱明的传记作者格温·麦克法兰会这样来描述青霉素的发现过程，这就像从一个装满了赛马参与者姓名的帽子里连续七次抽中获胜者一样，是一系列不可能事件的组合发生。
许多的传记故事到这里关于弗莱明的部分就该结束了，结论是弗莱明成功发现了青霉素。其实这是不完整的，后面的结局才更有意义。 在如此小的概率下，如果不是弗莱明的坚持和细心，青霉素是绝不会被注意到的。这是他的幸运，也是人类的幸运。然而，如果只有弗莱明的话，青霉素的真正价值也是肯定不会被发现的。因为到了后来弗莱明自己都放弃了把青霉素作为抗菌药物的念头。这是为什么呢？ 弗莱明本身是个微生物学家，但他的化学能力很差。当他获得青霉菌溶液后，发现这些青霉菌的提取物非常不稳定，几个星期后就会分解改变，失去抗菌能力。他不太懂得如何提纯和纯化这些溶液，也就无法提炼其中的有效成分。此外他还有一个很关键的应用疏漏。他只是把这些溶液添加到人的血液中进行了测试，发现没有什么活性，因而很泄气，却没有想到把青霉素用到梅毒菌或者链球菌的感染者身上。如果他这么做了，一定会大受鼓舞，并且取得积极进展。 不过历史不容假设，发现青霉素的弗莱明最后对青霉素给出的结论是：在临床上没有太大价值，仅仅可以起到分离微生物的作用。一般人如果到了这份上，肯定会因为失望而完全放弃。偏执的弗莱明没有这么做，他做出了一个意义重大的决定，保留此次发现的青霉菌菌株。后来我们知道，能够产生杀菌能力的青霉菌株是极其珍贵的。此后数年间，弗莱明不断的在各种各样的青霉菌里寻找新的具有杀菌效力的菌株，结果全都失败。如果不是弗莱明的固执保留，青霉素的故事也许就只能成为故事了。 正是这第一颗从楼下实验室意外飘来的种子，不仅延续了自己，也延续了希望。十年后，巨大的转机终于因此出现，第二颗神奇的野种也即将走近历史。 本节目诚挚欢迎各位朋友投递稿件，或者推荐您认为优秀的图书期刊或者其他任何形式的优质内容，题材不限、方向不限、内容不限、学科不限。一经采纳，必认真推介。感谢支持！ |
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