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2019 年 10 月 22 日，清华大学北京信息科学与技术国家研究中心谢震课题组在《自然·通讯》（Nature Communications）发表一项研究，构建了模块化的合成基因线路，调控溶瘤腺病毒在肿瘤细胞中选择性复制，从而特异性杀伤肿瘤细胞、刺激抗肿瘤免疫。该研究为溶瘤腺病毒的精准工程化改造提供了新型解决方案，提高了溶瘤病毒靶向肿瘤免疫治疗的效果和安全性。  点击加载图片 溶瘤病毒，顾名思义是一种用来攻击肿瘤细胞的“改良”病毒。作为一种新兴的肿瘤免疫治疗方法，溶瘤病毒近年来得到了广泛关注。 科学家通过对一些常见的、对人体损害比较小的病毒（比如疱疹病毒、痘病毒、腺病毒），进行一定的基因改造，使得这些病毒能够特异性地攻击、破坏癌细胞，而对正常细胞损伤较小。 理论上来说，溶瘤病毒可在肿瘤细胞中选择性复制裂解肿瘤细胞，合成释放免疫效应因子或其它治疗药物，激活抗肿瘤免疫反应，通过多种途径实现对肿瘤的杀伤控制。 但由于很难增加特异性和免疫反应，提高溶瘤病毒治疗的有效性仍然具有挑战性。已有的溶瘤病毒调控方式主要通过缺失互补或肿瘤特异性启动子调控溶瘤病毒的特异性，调控机制较为单一，无法有效应对标志物丢失、肿瘤微环境免疫抑制和脱靶效应引起的毒副作用和安全风险等问题。虽然已有不少令人振奋的溶瘤病毒临床实验结果，但如何提高溶瘤病毒的靶向性与可控性仍是一个巨大挑战。 在该项最新研究中，研究人员以肝癌为研究对象，首先优化了肝细胞癌特异启动子和 microRNA 感应器，并利用这些人工基因元件构建了基因开关线路，装载到腺病毒载体中。 在导入人体细胞后，感知整合细胞内的肝细胞癌特异启动子和 microRNA 信号，并通过逻辑运算判断是否为肝癌细胞，从而控制腺病毒选择性地在肝癌细胞中复制，裂解肿瘤细胞。  点击加载图片 图 | 改造的溶瘤病毒特异性攻击肿瘤细胞 此外，研究人员将不同免疫效应因子基因克隆到腺病毒载体中。小鼠模型实验结果显示，可表达释放免疫因子的溶瘤腺病毒可提高肿瘤免疫微环境的调控能力，帮助杀伤性 T 细胞在肿瘤部位富集，进一步增强抗肿瘤免疫反应。 最后，研究人员通过仿真计算模型分析了影响溶瘤病毒与免疫效应因子联用使用效果的关键因素，为提高溶瘤病毒联合治疗的有效性提供了思路和参考。 该研究得到了国家自然科学基金创新群体项目、清华大学北京信息科学与技术国家研究中心、北京合生基因科技有限公司的资助。清华大学北京信息科学与技术国家研究中心谢震是该论文的通讯作者，清华大学自动化系黄慧雅、廖微曦、北京合生基因科技有限公司刘乙齐是该文的共同第一作者。中国人民解放军总医院第五医学中心肝脏肿瘤诊疗与研究中心主任陆荫英，北京合生基因科技有限公司的曹玉冰、刘强、郭亚坤，参与了该项目研究。 研究论文共同第一作者、清华大学自动化系黄慧雅专访 DeepTech：溶瘤病毒在肿瘤治疗中，有哪些独特的优势？ 黄慧雅：与其他小分子药物相比，溶瘤病毒是一类通过多种途径靶向肿瘤细胞治疗的平台性药物。首先溶瘤病毒可以在不影响正常细胞生长状态的情况下，特异靶向感染肿瘤细胞，通过直接裂解肿瘤细胞的方式杀伤肿瘤细胞；第二，溶瘤病毒作为异源物质可以激活肿瘤微环境的免疫反应状态，提高免疫反应水平，使“冷”肿瘤变为“热”肿瘤；第三，被溶瘤病毒直接裂解的肿瘤细胞可以释放大量肿瘤特异性抗原，进而激活机体特异性的抗肿瘤免疫反应；第四，溶瘤病毒本身可以作为其他治疗药物的表达载体，在肿瘤微环境特异表达抗肿瘤药物，提高对肿瘤的杀伤作用；第五，溶瘤病毒可以通过直接与其他抗肿瘤药物联用使病人在临床获益。因此，溶瘤病毒药物可调控性更强，治疗效果更好。 DeepTech：溶瘤病毒治疗已经经历了几十年的发展，现在处于一个什么水平阶段？当前的主要挑战是什么？ 黄慧雅：目前，溶瘤病毒的抗肿瘤能力在多项临床实验得到验证。2015 年 FDA 批准安进公司的溶瘤单纯疱疹病毒应用于黑色素瘤治疗。另外通过联用 T-Vec 和免疫检查点抑制剂 anti-PD-1 抗体的针对三因乳腺癌和脑瘤的多项临床试验，进一步显示了溶瘤病毒的治疗效果。目前除单纯疱疹病毒外，还有大量病毒类型被用于溶瘤病毒的改造，如腺病毒、痘病毒、新城疫病毒和 M1 病毒等，处于临床验证的不同阶段。但目前的溶瘤病毒调控机制主要是通过肿瘤特异性启动子，或者通过肿瘤细胞突变互补病毒基因缺失。调控机制相对简单，靶向肿瘤细胞的精准性和稳定性目前仍然存在一些问题。随着对溶瘤病毒的深入研究与基因合成、编辑、组装技术的飞速发展，通过合成生物学开发工程化的溶瘤病毒可以有效地解决这一问题。 DeepTech：为什么溶瘤病毒往往用于联合其他免疫疗法进行治疗？ 黄慧雅：溶瘤病毒疗法通过病毒增殖杀伤肿瘤的同时，激活了免疫抑制的肿瘤微环境，有利于与其它免疫疗法的联合应用。而联合不同治疗机理的多种疗法有益于克服肿瘤异质性引起的复发。 DeepTech：合成基因线路编程的思路，是否可以用于改造其它细胞功能，比如免疫细胞等？ 黄慧雅：可以应用于其它细胞的改造，目前多种基因线路开关应用于 CAR-T 疗法的改进中，提高 CAR-T 细胞的靶向性，降低细胞治疗过程的细胞毒性。 DeepTech：接下来会有开展临床试验的计划吗？ 黄慧雅：目前我们的研究成果正在推进临床前研究与临床实验批件申请。 |
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