【综述】多巴胺受体激动剂治疗库欣病、肢端肥大症和无功能垂体肿瘤

昵称63220632 2019-11-06

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【综述】多巴胺受体激动剂治疗库欣病、肢端肥大症和无功能垂体肿瘤

原创：伽玛刀张南大夫

《 Frontiers in Endocrinology (Lausanne)》杂志2018年8月21日在线发表美国Odelia Cooper 和以色列 Yona Greenman撰写的综述《多巴胺受体激动剂治疗垂体瘤Dopamine Agonists for Pituitary Adenomas》。（doi:10.3389/fendo.2018.00469）

多巴胺受体激动剂(DA)已被广泛应用于泌乳素瘤的一线治疗。这些肿瘤表达高水平的多巴胺2受体(D2R)，造成多巴胺受体激动剂(DA)在缩小肿瘤体积和降低激素分泌方面有很强的疗效。其他垂体肿瘤亚型也不同程度地表达D2R，从而引发大量关于在非泌乳素垂体肿瘤中可能超适应证（off-label use）使用多巴胺受体激动剂(DA)的研究。库欣病、肢端肥大症和无功能垂体瘤(NFPT)的临床前模型显示D2R在细胞株和培养肿瘤中的表达，而且DA在降低功能性肿瘤激素分泌和抑制肿瘤增殖方面的有效性。临床研究显示DA对这些肿瘤有一定的疗效。在库欣病患者中，DA治疗导致约25%的患者尿皮质醇水平正常化，但报告的肿瘤缩小率非常低；在肢端肥大症患者中，DA治疗引起约三分之一的患者胰岛素样生长因子I正常化和肿瘤缩小，并在与生长抑素受体配体联合使用时能改善效应。在无功能垂体肿瘤（NFPT）患者中，汇总结果显示30%肿瘤大小缩小，58%疾病稳定。DA疗法在非泌乳素瘤垂体肿瘤患者中似乎有一定的临床疗效，在某些临床情况下也可作为药物治疗的选择。

介绍

多巴胺通过多巴胺亚型2受体(D2R)调节垂体激素分泌。多巴胺与垂体细胞中的D2R结合，激活信号传递（signaling cascades），导致腺苷酸环化酶（adenylyl cyclase ）和磷脂酰肌醇（phosphatidylinositol）代谢抑制、钾通道激活、L型和T型钙电流降低。多巴胺受体激动剂(DA)以D2R为靶点，在泌乳素瘤中获得了良好的治疗效果，是已确定的一线治疗方法。

D2R主要在泌乳素细胞中表达，但只局限于所有垂体前叶细胞类型，导致卡麦角林（cabergoline）、溴隐亭（bromocriptine）和喹高利特（quinagolide）作为多巴胺受体激动剂（DA）超适应证治疗其他垂体肿瘤。本文综述DA在库欣病(CD)、肢端肥大症和无功能垂体瘤(NFPT)中的应用。虽然许多研究探索D2R表达的测量作为DA治疗效应的预测指标，但这仍然是主要的研究工具。在目前的临床实践中，D2R的表达作为DA治疗效应的预测因素可能是有限的。

库欣病

临床前研究

小鼠和细胞株研究表明，D2R是库欣病的潜在靶点，啮齿类动物垂体中叶受到下丘脑多巴胺能神经元通过D2R作用的紧张性抑制（tonic inhibition），在D2R缺陷小鼠中过分增大，表现出促肾上腺皮质激素(ACTH)及其前体前阿黑皮素原(proopiomelanocortin，POMC)的表达增加。溴隐亭抑制小鼠垂体促肾上腺皮质激素ACTH-分泌的AtT20细胞的增殖和诱导凋亡。同样，卡麦角林（cabergoline）治疗犬库欣病培养的肿瘤中适度表达的D2R mRNA能减少ACTH的分泌。

高达75%的人促肾上腺皮质激素腺瘤表达D2R 。在20例促肾上腺皮质激素分泌腺瘤中，15例腺瘤的D2R免疫染色中等或较强，12例腺瘤中有10例腺瘤检测到D2R mRNA。表达D2R的原发性肿瘤细胞培养物中溴隐亭和卡麦角林对剂量依赖性促肾上腺皮质激素具有抑制作用，而不表达D2R的肿瘤则无反应。

目前尚不清楚促肾上腺皮质激素肿瘤特征是否影响D2R的表达。在8个例促肾上腺皮质激素分泌肿瘤中的5例和8例沉默型（silent）促肾上腺皮质激素腺瘤中6例检测到D2R mRNA(10)，提示在所有促肾上腺皮质激素亚型中均可见到D2R表达。然而，该研究中D2R mRNA与蛋白表达的相关性较差。其他研究发现，对比沉默型产生ACTH的肿瘤，显性或亚临床库欣病腺瘤中D2R mRNA表达水平较低，而相比高级别腺瘤，非侵袭性微腺瘤中D2R mRNA表达水平较高。虽然数据有限，但这些肿瘤特征可能影响D2R的表达水平，潜在地影响DA的有效性。

临床疗效

卡麦角林已被研究作为库欣病的主要治疗方法以及治疗疾病复发的患者。在一份对5项研究的综述中，纳入随访3-60个月的88例患者，25-40%的病例出现缓解，随后的放弃治疗率（escape rate）为16% 。已发表的研究的汇总结果表明，25%的患者的24小时尿游离皮质醇(UFC)分泌正常化(表1)。

DA治疗有效应的患者，在治疗开始后3-6个月，可达到完全有效(指24小时尿游离皮质醇UFC正常)或部分有效(指24小时尿游离皮质醇较基线减少25%或50%，或< 125%正常值上限 ULN)。增加剂量可能会提高最初达到部分有效的患者的疗效，但在< 2年内可能放弃治疗。

Pivonello等对10例库欣病患者进行为期3个月的治疗，卡麦角林（cabergoline）从1 mg/周开始，逐渐增加剂量的，直到达到24小时尿游离皮质醇（UFC）正常化;4例患者完全有效，2例患者部分有效。在20例受试者中，15例在第3个月延长治疗，8例部分有效的患者中6例在6 - 12个月后达到UFC正常化。值得注意的是，2例完全有效者和3例部分有效者在12-18个月后放弃治疗。在12个月时，10名受试者服用卡麦角林cabergoline平均剂量为6毫克/周得到控制;24个月时，只有8例仍然得到控制，总体疗效计算为40%。

Godbout等报道对30例库欣病患者进行的一项大规模的研究，其中27例患者复发，他们报告11例完全有效和4例部分有效，平均卡麦角林剂量为1.5 mg/周，平均恢复正常时间为4.2个月。11例完全有效患者中有9例在治疗期间平均维持正常皮质激素血症（eucortisolemia ）37个月，总体有效率为30%;部分有效的患者在6个月后UFC增加。

终于，Ferriere等对53例库欣病患者进行多中心回顾性研究，其中44例出现复发（relapsed/recurrent ），平均每周服用2.5毫克卡麦角林，中位数为7个月。第一年，21例(40%)达到完全有效，4例达到部分有效;卡麦角林平均剂量为1.5 mg/周(范围0.5-4.0 mg/周)。一年多后，18例患者中有7例复发并需要增加治疗剂量;3例达到再次UFC标准化。32.5个月的总体有效率为23%。

治疗有效的患者的代谢症状通常会得到改善。肿瘤大小可降低或保持稳定，但残留的肿瘤可能会在复查MRI上检测不到;肿瘤大小的变化可能与UFC效应有关。然而，研究报告中的肿瘤缩小率仍然很低(表1)。

肿瘤特征可能对预测卡麦角林的效应没有帮助。在Pivonello的最初队列中，10个完全或部分有效的患者中都有6例显示D2R mRNA表达，但van der Pas等在33例患者的队列中没有发现D2R mRNA或蛋白表达的差异。D2R亚型表达式可能更有用。在泌乳素瘤中，短链亚型(D2S)调控泌乳素(PRL)的合成和泌乳素细胞的增殖，而长链亚型(D2L)调控泌乳素的释放。D2L过度表达与DA耐药性之间的关系相一致，Pivonello的研究中1例表达D2R的无效者存在长链D2L亚型，而3例完全有效者存在短链D2S表达。

鉴于DA单药治疗库欣病的成功率较低，Barbot等加入酮康唑以改善治疗效应。在单药治疗剂量增加的情况下，14例新发或持续性/复发性库欣病患者，UFC和深夜分泌的唾液皮质醇(LNSC)仍未恢复正常，随机分配其接受卡麦角林或酮康唑单药治疗6个月或转为6-12个月的联合药物治疗。卡麦角林单药治疗的完全有效率为33%，酮康唑单药治疗的完全有效率为63%；联合使用两种药物，79%的患者达到UFC正常化，临床反应持续至少6个月。持续性/复发性库欣病患者更有可能出现效应。

库欣病患者的妊娠并不常见，但与显著的母婴并发症发生率（maternal and fetal morbidity）相关。手术切除腺瘤是推荐的治疗方法;类固醇生成抑制剂要么存在禁忌证，要么只有药物对胎儿的风险超过不治疗的风险时才会使用。病例报告提示，对于复发性疾病的孕妇来说，卡麦角林每周2 - 5毫克可能是一种选择，患者出现UFC正常化，没有胎儿并发症。值得注意的是，一例患者需要每周两次，剂量增加到5毫克，控制高糖皮质激素，直到分娩。

在帕金森氏病中使用高剂量卡麦角林与增加心脏瓣膜异常风险有关。人们认识到，用于治疗垂体肿瘤的卡麦角林剂量比用于帕金森病的剂量低一个数量级（order of magnitude）。尽管在库欣病患者中，没有专门研究与卡麦角林相关的发生瓣膜异常的风险，但在使用标准剂量和长期随访累积剂量的治疗肢端肥大症或泌乳素瘤患者中，与瓣膜病的增加没有关联。

尽管最近的数据显示出临床疗效(表1)，但对库欣病中使用DA仍缺乏强有力的支持。如果考虑使用时，就应该了解药物的有限性，因为临床效应是广泛变化的，保持结果一致是具有挑战性的。由于大多数的研究都是用卡麦角林(表1)，在库欣病中使用DA可能仅限于卡麦角林。

肢端肥大症

临床前研究

临床前数据强烈支持针对D2R治疗肢端肥大症。已确定人类分泌生长激素(GH)腺瘤存在多巴胺受体， D2R的异源二聚体（heterodimerization）和生长激素抑制素受体5(SSTR5)形式Gi蛋白连接效应复合物(Gi protein-linked effector complex)，可能提高与影响信号和运输激活的受体的受体/ β-抑制蛋白（beta-arrestin）复合物的两个受体家族之间的相互作用的功能活性,。

分泌生长GH的肿瘤通常表达D2R，即使D2R水平低于正常垂体。DA治疗培养的瘤细胞可以抑制生长激素分泌≧20-25%，而缺乏D2R表达的肿瘤则表现出耐药性。然而，由于D2R的表达阳性与24个生长激素腺瘤中喹高利特抑制生长激素的表达在体外而非体内呈正相关关系，因此D2R的表达与治疗效应之间的关系尚不清楚。

在分泌GH 腺瘤中，D2R亚型可能对DA有不同的敏感性。神经生长因子治疗分泌GH的小鼠GH3细胞促进D2R表达，优先增加短链D2S。与单独使用溴隐亭治疗的GH3细胞相比，这些细胞暴露于溴隐亭可降低细胞存活率。同样，与载体转染的GH3细胞相比，溴隐亭治疗腺病毒D2S转染的裸鼠GH3异种移植瘤，显著抑制肿瘤生长，提示D2S与D2L的比值可能影响DA对分泌GH 肿瘤细胞增殖的抑制。

生长抑素受体配体(SRL)和DA共同治疗培养的分泌GH 腺瘤可能是有益的，至少部分原因是不同肿瘤中多种SSTR亚型的表达以及D2R和SSTR2/5的变化的表达水平。大鼠垂体生长抑素与GH、PRL协同表达较强，D2R mRNA表达较高，溴隐亭对GH有明显抑制作用。然而，根据肿瘤表型和/或受体表达进行剪裁治疗（tailoring treatment）尚不清楚能否改善治疗效应。

临床疗效

溴隐亭（Bromocriptine ）是第一个有效治疗肢端肥大症手术后生化指标异常的药物，但治疗结果是在一定程度上的。尽管50%的患者的生长激素GH有下降，只在10%和<20%的患者中分别观察到胰岛素样生长因子(IGF-1)的正常化和肿瘤大小缩小。喹高利特（Quinagolide）的治疗效果稍好，30%的患者GH和IGF-1均恢复正常。

卡麦角林(Cabergoline)已得到广泛研究，并被证明对肢端肥大症有效。在肢端肥大症中，卡麦角林单药治疗的最大前瞻性研究中治疗了3-40个月的64例患者中，39%的患者IGF-1恢复正常。50%的分泌GH/ PRL垂体腺瘤患者IGF-1正常化，21例垂体大腺瘤患者中有13例出现肿瘤缩小。

Chanson对20项研究的荟萃分析显示，卡麦角林在0.3mg到7 mg/周的剂量范围内，对肿瘤大小和GH/IGF-1效应均有中度影响。在149名接受卡麦角林单药治疗的患者中，约有三分之一的患者出现肿瘤缩小，IGF-1正常化，34%的患者实现上述的目标。在包括77名患者的5项研究中，持续SRL治疗的患者中未达到控制的，加用卡麦角林后使IGF-1正常化的占52%。主要是限于基线IGF-I水平适度增高(1.5×正常值上限ULN)的患者。他们的最新分析中包括4个新加的联合治疗试验报道相似的结果。

来自英国肢端肥大症注册的数据证实DA单药治疗仅取得了一定程度的成功。1792名患者中约40%接受DA单药治疗或DA与SRL联合使用，其中卡麦角碱林最常见的剂量为每周两次0.5 mg、每周两次1 mg和每天0.5 mg;在接受DA单药治疗的患者中，有26%的患者出现GH和IGF-1的正常化，20%的患者接受联合治疗。由于接受联合治疗的患者可能在以前单药治疗中已出现失败，可能会只有较低的有效率，而治疗前GH水平只有中度升高的患者更有可能治疗成功。

来自保加利亚的肢端肥大症数据库的534名患者的数据显示出类似的生长激素GH/IGF-1的效应，但之前接受的放射治疗能预测出更好的结果。在未接受放射治疗的患者中，使用溴隐亭或卡麦角林治疗的患者，分别只有16%和18%达到疾病控制;在之前接受过放射治疗的患者中，有三分之一的患者在中位数10年后得到控制。

关于卡麦角林和培维索孟（pegvisomant）联合治疗的资料很少。横向研究显示，不用培维索孟单药治疗，长期联合治疗轻度IGF-1升高的患者能显著地降低IGF-1。在对联合治疗的前瞻性试验中，24例IGF-1升高的患者，为初始治疗或既往使用DA或SRL单药治疗，在服用18周剂量逐渐增加的卡麦角林（cabergoline）(高达0.5 mg/天)和10 mg/天剂量的培维索孟（pegvisomant）后，持续12周，其中68%的患者达到IGF-I正常化。再改用培维索孟（pegvisomant）单药治疗(10毫克/天)12周后，只有26%的患者保持控制。2例患者使用卡麦角林单药治疗达到控制,一例IGF-1轻度升高(1.3×ULN)，,另一例分泌GH / PRL肿瘤,支持之前的数据,这些因素可能影响DA疗法的效果。

目前的指南推荐将卡麦角林（cabergoline）作为一种一线药物治疗方法，用于治疗外科切除腺瘤手术后IGF-1轻度升高的患者，以及在SRL单药治疗中生化指标控制不够的患者。由于溴隐亭的疗效不如卡麦角林，而且会导致更多的不良反应，所以溴隐亭在肢端肥大症中的应用是有限的。

无功能垂体肿瘤

临床前研究

由于没有好的无功能垂体肿瘤（NFPT）的实验室模型，临床前数据仅限于来自手术标本的原发肿瘤培养。

大多数无功能垂体肿瘤（NFPT）表达多巴胺2型受体( D2R)，多巴胺受体激动剂（DA）已被证明可以减少促性腺激素分泌和抑制胸腺嘧啶的体外结合。D2R mRNA在促性腺激素和零细胞无功能垂体腺瘤（NFPT）中的表达高于多激素和沉默型促肾上腺皮质激素腺瘤，尽管在组织学类型中长链亚型多巴胺2受体（D2L）/短链亚型多巴胺2受体（D2S）比值趋于相似。与生长激素腺瘤相比，无功能垂体肿瘤（NFPT）的D2R mRNA表达水平较高；但与正常垂体相比，表达水平较低；与泌乳素瘤相比，表达水平明显较低。70例无功能垂体肿瘤（NFPT）、28例泌乳素瘤、20例分泌生长激素GH -腺瘤中有18例D2R蛋白表达水平高，37例分泌泌FSH腺瘤中有31例，27例-分泌ACTH 腺瘤中有18例，15例促甲状腺素瘤中有9例，有高水平的D2R蛋白表达。

无功能垂体肿瘤（NFPT）也表达生长抑素受体( SSTRs），但其意义尚不清楚。有些研究发现D2R和SSTR2/3的mRNA表达与SSTR1/5呈正相关，有些研究则发现与SSTR1/5呈负相关，有些研究则没有发现任何相关性。

肿瘤D2R丰度（abundance）可能与DA治疗的临床效应相关，因此使用放射性标记D2R配体进行闪烁显像可能有助于识别可能对DA存在反应的肿瘤。此外，表达短链D2S的NFPT对DA治疗效应良好。对肿瘤组织的研究显示，18个样本中有12个表达D2R mRNA: 6个只表达长链D2L亚型，2个只表达短链D2S亚型，4个两者均有表达。上述患者中9例术后残留肿瘤患者行卡麦角林（cabergoline）治疗1年，其中5例出现肿瘤缩小，但患者人数很少，无法确定短链D2S表达与DA治疗效应的相关性。

临床疗效

无功能垂体肿瘤（NFPT）患者通常缺乏反映肿瘤增殖的血清标志物，因此治疗效果取决于对肿瘤大小的评估。

从1992年起的汇总研究中，经CT扫描，在84例无功能垂体肿瘤（NFPT）患者中有76例有持续性疾病的患者接受CT扫描，显示溴隐亭治疗使得肿瘤生长稳定。Nobei等对10例 NFPT患者使用喹高利特（quinagolide）治疗中位数57个月，在CT / MRI扫描上发现类似的结果，3例患者> 10%肿瘤体积缩小，另3例患者疾病稳定,其中2例在进一步随访中肿瘤体积缩小。

Vieira Neto等研究了23例术后残留肿瘤患者，其中9例患者在术后第一周开始使用卡麦角林治疗，初始剂量为0.5 mg，每周增加0.5 mg，至3.0 mg/周，维持6个月。9例患者中有6例，在MRI上有≥25%的肿瘤体积缩小(中位数29%),，所有6例肿瘤都检测出D2R表达。大多数未经治疗的患者病情稳定。

Greenman等报道最大队列患者使用DA治疗的无功能垂体肿瘤（NFPT）的研究。治疗剂量逐渐增加到每天10毫克溴隐亭和每周2毫克卡麦角林。初始队列包括33例术后残留肿瘤患者；20例立即接受预防性治疗，13例在肿瘤生长时开始接受DA治疗。在同一机构中将76名NFPT患者组成独立的队列作为对照组。平均40个月的随访后，45%的患者肿瘤体积缩小，45%的患者经过预防性治疗后病情稳定。经二次治疗后，65%肿瘤缩小或稳定;而对照组中只有38%的患者病情稳定。

治疗队列扩大到114例患者，79例得到评估；55例接受预防性DA治疗，24例在肿瘤生长时接受DA治疗。经过预防性治疗，87%的患者达到肿瘤控制(38%缩小，49%稳定);年龄越大，术前肿瘤越小，效应越好。经再次治疗后，58%的患者肿瘤得到控制(29%缩小)，而在对照组中，只有47%的患者病情稳定。对照组中位肿瘤无进展生存期为6年，再次治疗组为8.5年，但预防治疗组在第24年仍未达到。据估计，预防性治疗的5年无进展生存率为88%，再次治疗为60%，对照组为69%。在15年的时间里，预防治疗的无进展生存率保持在81%，但再次治疗后下降到24%，对照组为4%。预防性治疗组中需要新增加手术或放疗的患者较少。

两个治疗组中有一半肿瘤D2R染色中呈广泛阳性，较常检测到短链D2S mRNA亚型。然而，这些特征都与治疗效应无关。

在已发表的病例和研究中汇总199例患者的数据后发现，28%接受DA治疗的无功能垂体肿瘤（NFPT）患者的肿瘤缩小，64%的患者肿瘤稳定，只有8.5%的患者肿瘤生长。包括更近期的研究数据的更新后的资料显示，58%显示为肿瘤稳定，30%显示肿瘤缩小(表2)。