 在2019年的ASCO大会上，PARP抑制剂再度惊艳全场，成为最受产业关注的焦点之一：Olaparib（奥拉帕利）作为一线单药维持疗法将胰腺癌患者的无进展生存期延长了近一倍，这在胰腺癌的治疗领域可以说是惊人的突破。此外，Olaparib在晚期卵巢癌、前列腺癌中都有积极的数据表现。 当前美国和欧洲已批准四款PARP抑制剂上市，阿斯利康、辉瑞、Clovis和TESARO是第一梯队，国内恒瑞的产品已申报上市，再鼎、百济神州也推进到三期临床。在这一强手如云的细分领域，我们发现了一家特殊的创新型公司——南京英派药业，不到30人的公司规模，却建有全球领先的合成致死（Synthetic lethality）和DNA损伤修复(DNA Damage Response, DDR) 药物自主研发平台，拥有丰富的DDR产品线和全球权益，其中进度最快的PARP抑制剂已启动临床三期。 非常荣幸，近期医药时间和海邦基金联合采访了英派药业的创始人之一田野博士，这位清华大学毕业，在美国学习、工作超过20年的医药“老将”向作者讲述了英派的10年创业之路，有坎坷曲折，更有惊喜与收获。 “立志回国做点事情” 2009年底，田野博士和蔡遂雄博士先后回国加入英派药业。田野博士在大药企辉瑞及生物技术公司从事新药研发工作超过20年，从药物早期科学研究到后期开发、临床都曾涉及，尤其精通药理学，熟悉新药研发的全流程，这样的工作经历使他视野开阔，更具全局观。蔡遂雄博士有类似的学习工作经历，有20多年生物技术公司新药研发经验。蔡博士在药物化学尤其是药物设计方面有非常深的造诣，是百余项美国专利和国际专利申请的发明人，并拥有逾二十年的知识产权管理经验。两人专业上高度互补，强强联合，组成英派科研核心。回国创业，两人抱着一腔热血，立志在中国进行新药研发。 后来，资深BD专家包骏博士加入公司任总经理，临床团队也搭建起来，英派拥有了一支功能齐备、小而精的高效新药研发团队。
在项目的选择上，公司集中资源在威胁人类健康、存在未满足临床需求的肿瘤领域开发新药，特别是基于合成致死机理的治疗方法。和几乎所有的初创公司一样，英派也经历过一段时间的摸索和试错期。随后英派逐步找到了自己差异化的发展方向——以PARP抑制剂为起点，建立团队和开发能力，进而全面布局DDR领域的其他潜在靶点，并逐步拓展到合成致死机制的全新靶点。 第一个PARP抑制剂：十年磨一剑，几经坎坷 当前全球在研的PARP抑制剂中，一定有英派IMP4297的名字，其一期临床发表在今年ASCO会议，结果显示了与同类药相比更优的安全性及更宽的治疗窗口。 那什么是PARP？ PARP是一种DNA修复酶，全称叫聚腺苷酸二磷酸核糖基聚合酶（Poly ADP-ribose Polymerase，PARP），在DNA修复通路中起关键作用。DNA损伤断裂时会激活PARP，它作为DNA损伤的一种分子感受器，具有识别、结合到DNA断裂位置的功能，进而激活、催化受体蛋白的聚ADP核糖基化作用，参与DNA的修复过程。 PARP抑制剂又是怎么杀死癌细胞的呢？ PARP抑制剂就是让这些修理工没法正常工作，DNA 的损伤得不到修复，细胞就会死亡。PARP 抑制剂就是通过这种方式来抑制癌细胞。 可是怎么保证只杀死癌细胞，而不误伤正常细胞呢？ 这是因为细胞并不是只有 PARP 这一个修理工，所以即使 PARP 出问题，细胞的 DNA 损伤被带到下一个工序中，还有另一个修理工在等着，仍然可以把 DNA 修复。BRCA 基因负责产生的蛋白正是这另一个修理工的重要成员。正常细胞拥有这套双保险机制，即使 PARP 抑制剂破坏了其中一重保险，另一重仍然可以工作，所以细胞不会死亡。但是在具有 BRCA 基因突变的卵巢癌或乳腺癌细胞，BRCA 这个修理工已经不能正常工作。当然，由于 PARP还在正常工作，所以癌细胞还不会死。如果用 PARP 抑制剂使 PARP失效，癌细胞的 DNA 就无法修复了。这样，PARP 抑制剂就实现了只杀死癌细胞而不杀正常细胞的作用。 都知道新药的开发九死一生，每个成功的药物都承载着无数人的心血和期冀，当田野博士讲到英派IMP4297的研发历程，笔者还是有些震惊，“遭遇过三道坎，在任何一个地方止步，也不会有今天的成果”，它真是我国第一代回国创业医药人经历的缩影。 2010年左右IMP4297项目启动，当时正值PARP抑制剂最火的时候。英派基于独特的新药分子设计，经过一系列严格的体内体外实验筛选，开展多种交叉验证，最后筛得了活性高、选择性高的全新PARP抑制剂IMP4297。然而在2011-2012年，在PARP研究领域发生了iniparib乌龙事件以及olaparib 临床2期失败，很多公司都放弃了PARP抑制剂开发。但英派坚持下来了，无论是外部科研数据不乐观，或是内部研发进度因资金紧张而被迫受阻，田博士和蔡博士始终相信自己的研究数据，对IMP4297产品充满信心。 经受住接连的考验，英派的坚持也终于看到曙光。在2014年获得礼来亚洲基金和其他基金投资后，重整旗鼓逐渐步入正轨，IMP4297迅速向前推进，针对卵巢癌的两个适应症即将进入注册临床试验。特别是长期用药的卵巢癌一线维持治疗，更需要像IMP4297这样安全性良好的药物，这也是IMP4297最大的竞争优势。 专注，搭建起全球领先的DDR研发平台 如果说PARP抑制剂IMP4297为英派打开了一扇窗，那DDR药物研发平台的搭建为英派的发展打好坚实的地基。“今天英派是拥有全球Biotech最丰富的DNA损伤修复相关的产品线的医药公司之一。”田博士对此非常自豪。 PARP抑制剂的成功证明了“合成致死”理论的正确性，这是一种新的思路，它彻底改变了癌症的治疗。“合成致死”机制的发现经过了一个漫长的过程，从1922年哥伦比亚遗传学家家Calvin Bridges，在黑腹果蝇身上首次发现这一现象，到2014年FDA批准的第一个PARP抑制剂Olaparib上市，前后近100年。 随后，PARP抑制剂Rucaparib、Niraparib、Talazoparib先后闪亮登场。当然，随着研发的深入，现在PARP抑制剂的临床用途也不局限在BRCA突变的人群，这是后话。今年ASCO会议上，基于合成致死作用机制的其他DDR靶点也纷纷展示出临床疗效，包括阿斯利康的Wee1抑制剂，拜耳的ATR抑制剂等，吸引了多方关注。 近几年，英派在开发PARP抑制剂的同时，专注研发了多个和DNA损伤修复有关靶点的药物，跨入了这个领域的第一梯队。基于DDR药物自主研发平台，英派构建起充实独特、覆盖面广的产品管线。经过差异化设计，英派选择了活性高且选择性更高的新分子，以期降低毒副作用。这样不仅有潜力探索单药治疗，更保障了未来联合用药的空间。尤其是内部开发药物联合，由于品种众多且分子选择性更好，英派具有更大的自主性。 除了IMP4297外，英派管线中另一个产品Wee1抑制剂IMP7068，，正处于临床前研究阶段，预计2020年中期申报IND。其他 DDR 新药品种包括ATM、ATR、Chk1、DNA-PK等处于早期研发的不同阶段，布局全面，具有强大竞争力。 扎实的科学研究，使英派备受资本青睐 奋斗十载，田野博士将现在的英派比喻成一个朝气蓬勃的青少年，坚韧、有内涵、有未来，但对外又很谦逊、低调，田野博士一直说的一句话是“先把事情做好了再说”。但即便如此低调，照样没有遮挡它的光芒。 目前英派已完成三轮融资，正在进行D轮融资。合作资本包括礼来亚洲基金、海邦基金等多家知名机构。资本看重英派，除了它的平台、产品线、团队，更有它扎实的科学研究和自主创新能力。 一个药物的研发成功，科学研究是基础，科学研究做不好后期失败的几率大增。英派在有限的资金条件下，按照国际标准，将科学研究做到了极致。从最开始的精心设计分子结构，经过严谨筛选、层层优化、充分交叉验证，获得临床候选物，到慎重考虑开发策略，是英派对新药开发一贯坚持的态度。 结语 都说十年磨一剑，做创新药，没有耐心和信心是不可能成功的。 英派的发展历程代表了我国一批创新型企业的缩影，经过时间的洗礼，踏过荆棘满布的历程，终将结出硕果。有特色平台，有技术优势，又有代表产品，对未来，英派更有清晰的发展战略，专注于布局合成致死领域，以自主研发为主，同时开展合作引进。 期待PARP抑制剂IMP4297早日上市，祝英派有一个更加美好的未来。 海邦沣华 海邦沣华一直以来重视对生物医药领域的投资布局，所投企业包括英派药业、熙宁检测、先为达、德同生物、和泽医药、育源生命、诺辉生物、瑞林生物，在各自领域都有着出色的表现。如果您的项目是我们投资的方向，欢迎随时勾搭。 |
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