彻底治愈儿童自闭症有望从调整肠道微生物菌群开始

美国 CDC 最新数据提示自闭症发病率飞速增长

·近年来，各国报道儿童自闭症（autistic disorder，ASD）发病率上升明显，美国疾病控制与预防中心(Centers for Disease Control and Prevention，CDC)2018年的最新数据显示，ASD患病率已从1975年的1/5000，2014年发病率1/68提高到现在的1 / 59，甚至更高。据此估算：中国有超过1000万的自闭症患者，其中，有200万是自闭症儿童。

Baio J, Wiggins L, Christensen DL, et al.Prevalence of autism spectrum disorder among childrenaged 8 years - AutismandDevelopmental Disabilities Monitoring Network, 11 Sites, United States,2014[J]. MMWR Surveill Summ, 2018, 67(6):1-23.

自闭症的定义、诊断及其物质代谢相关发病机制

儿童自闭症（Autism) 的定义

·  自闭症 又称孤独症或孤独性障碍 (autisticdisorder) 等，是一类起病于3岁前，以社会交往障碍、沟通障碍和局限性、刻板性、重复性行为为主要特征的心理发育障碍，是广泛性发育障碍中最有代表性的疾病。

·广泛性发育障碍包括儿童孤独症、Asperge氏综合征、Rett氏综合征、童年瓦解性障碍、非典型孤独症以及其他未特定性的广泛性发育障碍。

·目前，国际上有将儿童孤独症、Asperge氏综合征和非典型孤独症统称为孤独谱系障碍的趋向，其诊疗和康复原则基本相同。

·自闭症患儿最早出现症状可开始于2岁幼儿。随着儿童年龄增长，自闭症状越来越明显。

面对自闭症：医院不像医院，而像法院

有人说：自闭症是目前唯一一种既无明确病因，又无法彻底治疗，仅能被做出“诊断”的所谓“病”。遇到这种病，感觉医院已经不是医院，而是人民法院。                         ——《爸爸爱喜禾 》

自闭症的诊断：修正的幼儿自闭症检查表（ M- - CHAT）

自闭症的诊断依据-适应行为的观察

年幼儿：是否有协调的运动技能和沟通能力？

年长儿：是否具有广泛的社交技能？是否能适应教育环境，职业前和职业能力训练？是否具有独立生活能力？

日常活动：是否生活能自理？是否能独立吃、穿、用厕等？

自闭症儿童的生理测量指标：

1、观察自闭症幼儿头围增大的比率（与出生时对比）：自闭症儿童在早期脑越过度生长、其将来障碍程度就越重。

2、视力：弱视

3、智力测量与智力障碍(IntellectualDisability)

自闭症的成因假说-肠道菌群失调与自闭症

自闭症的成因假说

1 、遗传基因说：调节和影响基因的“垃圾DNA”出现轻微扭结诱发自闭症相关基因突变

自闭症儿童的兄弟姐妹患上自闭症的几率比一般人高 25 倍

2 、怀孕及出生时出现了一些问题

高龄父母、怀孕期间出血、产程缺氧、妊娠糖尿病、早产儿

3 、疫苗说

麻疹、腮腺炎、德国麻疹三合一疫苗，水银疫苗防腐剂

4 、脑部损伤或功能不全

染脑炎、脑膜炎等疾病，神经元功能异常

5 、新陈代谢失调

血清素过高，酵母菌过度成长，免疫系统失效

6 、脑发育异于常人

总灰质体积较小、脑脊髓液体体积较少等、额叶功能异常

7 、缺乏“心理理论”

缺乏“心理理论”、“只见树木，不见森林”

8 、肠道菌群失调假说

生命早期肠道菌群失调诱发自闭症、焦虑

肠道微生态系统是目前全球生命科学和医学的研究热点

❖2007年美国国立卫生研究院“人类微生物组项目”

❖2008年欧盟启动研究“人类肠道元基因组计划”

❖2012年《TIME》将“肠道微生物研究”评为十大医学突破

❖2013年《Science》发表的十大科学进展中，“肠道菌群与人体健康关系的研究”被列入其中

研究成果表明肠道微生态系统与多种疾病互为因果、紧密关联！

Neurotherapeutics：肠道菌群和中枢神经系统双向交流参与自闭症的调控

①肠道菌群与中枢神经系统（CNS）间的双向交流主要通过免疫、内分泌、神经等途径；

②肠道菌群可通过诱导消化道细胞生成神经递质和激素、刺激迷走神经、产生具有神经活性的肠道菌群代谢产物来调节CNS的免疫细胞等方式，对情绪、行为、神经炎症等产生影响；

③ CNS主要通过传出神经和下丘脑-垂体-肾上腺轴，影响肠道功能和菌群构成；

④二者相互作用参与许多神经疾病中（焦虑、抑郁、自闭症、多发性硬化、帕金森症等）的调控。

Neurotherapeutics.[IF:5.719].MicrobiotaSignaling Pathways that Influence Neurologic Disease. DOI:10.1007/s13311-017-0598-8. 2018-01-16Review

大脑对肠道菌群的影响- -心理应激可以改变肠道菌群

·小鼠在剥夺食物和水以及改变饲养环境的应激情况下，其肠道菌群会发生变化。

·生命早期母子分离应激可以改变后代的肠道菌群组成，这与应激激素皮质酮和炎症性细胞因子的增加有关。

·母子分离导致后代应激反应增加，肠道通透性增加以及肠道细菌组成发生变化；这些变化可能增加胃肠道对各种化学和感染性炎症刺激的敏感性。

·应激可通过多种机制改变肠道细菌组成，包括肠上皮细胞功能和黏液分泌的变化以及胃肠道运动的变化。

·在应激状态下，去甲肾上腺素释放到胃肠道中也可能选择性刺激特定细菌物种的生长以及它们粘附黏膜的能力

肠道微生物影响中枢神经系统功能的可能机制

1.改变肠道菌群组成

外源补充益生菌或感染病原菌可以多种方式改变肠道菌群的组成，进而影响中枢神经系统功能,对肠脑信号产生显著影响。

2.免疫激活

·肠道微生物可以直接影响免疫系统而维持健康；

·先天性免疫系统和适应性免疫系统协同作用也可以帮助维持肠道微生物与宿主之间的稳态。

2.1. 免疫激活- - 肠道菌群可通过调节宿主的免疫反应参与大脑疾病的发生

致病性微生物、细菌代谢物或细菌组分能够刺激肠上皮细胞、肠树突状细胞和巨噬细胞分泌促炎细胞因子。促炎细胞因子水平的升高与各种神经精神疾病密切相关，包括抑郁症、焦虑症、精神分裂症和自闭症。比如：鼠鞭虫感染可以诱导焦虑样行为增加，慢性单核细胞浸润增加，促炎细胞因子TNF-α和干扰素-γ水平升高。某些特定益生菌也可以逆转心肌梗死引起的抑郁和大脑边缘系统的细胞凋亡，这与促炎细胞因子的水平降低有关。

3.迷走神经- - 肠道菌群调控大脑功能的基础

·迷走神经即有传出功能，也有传入功能。是自主神经系统中副交感神经部分的主要神经，调节多种器官的功能，包括肠道运动、支气管收缩和心率等等。

·肠道菌群调控大脑功能依赖于迷走神经的激活，当迷走神经切断时，肠道菌群对大脑功能的许多影响就不存在了。

·补充长双歧杆菌可以逆转慢性结肠炎引起的小鼠焦虑样行为，迷走神经切断后，这种抗焦虑作用就没有了。

·长双歧杆菌能降低肠神经元的兴奋性，可通过激活迷走神经通路向中枢神经系统发出信号。

·摄入鼠李糖乳杆菌能降低应激引起的皮质酮水平升高并诱导中枢γ-氨基丁酸受体表达的改变，减少小鼠的焦虑样行为。这些效应在迷走神经切除的小鼠身上不存在。

4.色氨酸代谢

·色氨酸是人体的一种必需氨基酸，是许多生物活性物质的前体，包括神经递质5-羟色胺。·色氨酸代谢途径中的犬尿氨酸途径通常占外周色氨酸代谢的95%以上，许多大脑和胃肠道疾病中犬尿氨酸代谢途径的异常往往被忽视。

·犬尿氨酸代谢途径是由吲哚胺-2，3-双加氧酶或色氨酸-2，3-双加氧酶催化的，而这两种酶的活性受炎症因子和糖皮质激素的诱导，与肠道菌群有关。

5.微生物代谢

·肠道细菌可以调节宿主的各种代谢反应，产生对宿主健康至关重要的代谢产物，比如：短链脂肪酸、胆汁酸和胆碱。

·肠道微生物消化膳食纤维并发酵产生短链脂肪酸，比如丁酸、乙酸和丙酸，这些短链脂肪酸具有重要的神经活性。

6.神经递质- - 肠道细菌具有产生神经递质和神经调节因子的能力

·乳杆菌属和双歧杆菌属细菌可以产生γ-氨基丁酸；

·埃希氏菌属、芽孢杆菌属和酵母属细菌可以产生去甲肾上腺素；

·念珠菌属、链球菌属、埃希氏菌属和肠球菌属细菌可产生5-羟色胺；

·芽孢杆菌属细菌可以产生多巴胺；

·乳杆菌属细菌可以产生乙酰胆碱。

6.1  神经递质- - 肠道细菌具有产生神经递质和神经调节因子的能力

·某些特定益生菌菌株可以调节肠道上皮中阿片样受体和大麻素受体的水平。

·肠道微生物分泌的神经递质可诱导上皮细胞释放某些分子，进而调节肠神经系统内的神经信号，或直接作用于初级传入轴突。

7.细菌细胞壁脂多糖（ LPS ）

·益生菌的健康促进作用很大程度上取决于其胞外多糖。

·短双歧杆菌的胞外多糖可保护其免受胃酸和胆汁的侵害，并保护其不受宿主免疫反应的影响。

·与神经活性代谢物一样，胞外多糖也可以诱导上皮细胞释放分子进而调节神经信号。

·肠道菌群失衡可导致肠道通透性增加，引起肠漏。

·肠漏时，革兰氏阴性菌脂多糖（LPS），可发生细菌移位，增加宿主的炎症水平，可能导致中枢神经系统功能紊乱。

Earle et al., CellHost & Microbe 2015 October 14; （18）: 1–11

彻底治愈儿童自闭症有望从调整肠道微生物菌群开始

自闭症的治疗方法

1.肠-脑轴为靶点的肠道微生态疗法   

2.综合疗法TEACCH

3. ABA

4.马术疗法

5. 药物治疗

6. RDI和地板时光

7.感觉统合训练

特别提示：

南方医科大学深圳医院营养科全国首创以肠- -脑轴为靶点用“肠道微生态+适量低碳均衡饮食”治疗自闭症

南方医科大学深圳医院营养科以肠- - 脑轴为靶点肠道微生态治疗自闭症案例分享

注：此案例已通过患者本人及家属同意发布，在此非常感谢小沅同学为推动自闭症儿童康复所做出的贡献！！！

·妈妈的话：接受肠道微生态治疗之前状态：睡眠状态不稳定，不定期间隔二三个月发作一次，每次一周，全身冒汗，心率90-100左右，亢奋，睡眠一天2-3小时，学习不认真，注意力不集中，语文读课文字数不超过5个字，大多数时间沉溺于自己的世界，眼神不定，与家人沟通少。

·妈妈的话：接受肠道微生态治疗之后状态：吃1个月之内，大便次数增多，每天3-4次，其他变化不明显。2个月至后，上课集中度略有提升，钻石画完成的不错。期间每月都有进步，也有反复，特别是睡眠4、5、6三个月一个月发作一次, 6月中旬至今，睡眠明显好转，盗汗、不睡觉现象再无发生。

·学校老师表扬小沅：以前语文是学不进去的，现在读课文认真了许多，还会听写，课本以前是没有的，现在主动要求拿语文书。能力明显提高，稳重提升，控制自己的能力行为朝正常方向发展，嘴里无声音，意外事件减少，四分的警惕性变成2分警惕。

彻底治愈儿童自闭症 —有望从调整肠道微生物菌群开始

·肠道菌群可影响情绪行为、压力调节系统、疼痛调节系统以及大脑神经递质系统。

· 1. 肠道菌群调控发生在生命早期，可能影响神经系统的发育、大脑与肠道的相互作用以及下丘脑-垂体-肾上腺轴（HPA轴）；

· 2. 肠道菌群调控发生在成年期，可能影响已经发育成熟的神经回路，改善自闭症等症状。

· 3. 肠道上皮屏障功能完整时-通过迷走神经信号发生影响；

· 4. 在应激或黏膜炎症-引起肠道通透性增加-肠道菌群影响效果可进一步增强。

本文撰写医生

朱翠凤

主任医师，博士后，硕导 ， 广东省医学领军人才

南方医科大学深圳医院临床营养科主任

吴阶平医学基金会营养学部肥胖管理专业委员会主任委员,

中国医师协会营养医师专业委员会副主任委员，

中国肿瘤防治联盟肿瘤代谢与营养专业委员会主任委员，

中国老年保健协会中国临床医学-糖尿病学科与营养联盟副主席，

中国老年医学学会老年营养与食品安全分会常务委员，

中华医学会肠外肠内营养分会委员，

《中华临床营养杂志》编委，

广东省医学会肠外肠内营养分会副主任委员，

深圳市医师协会营养医师分会副会长，深圳市营养学会副理事长

等多次参观访问美国范德堡大学、芝加哥大学、哥伦比亚大学、艾默尼大学等医学院校。

社会职务：国家卫健委临床营养质量控制中心委员

从事内分泌、医学营养学的临床、教学和科研工作近30年。现主要从事婴幼儿童、孕产妇、老年人、运动员等人群的营养保健（食疗与药膳）；以及肥胖症、糖尿病、肿瘤、围手术期、危重症患者等疾病人群的临床营养治疗工作。主持和参与了国家十一五规划科技支撑项目基金、广东省科委基金等8项。获得国家级、省级科技进步奖6项。以第一作者身份在国内外杂志上发表了论著30多篇（SCI收录6篇）。参编了国家“十一五”规范双语教材《临床营养学》、《实用临床营养手册》等专著5 本。《鱼油-基础与临床》执行副主编。