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主诉：步态不稳、平衡障碍6年。 主诉：步态不稳、平衡障碍6年。 现病史：患者为亚裔男性，60岁，右利手患者起病于进行性步态不稳，经常绊倒，并且不能估计出楼梯的高度。在过去6年中，反复跌倒。有坐起困难，当由座位上试图站起时经常倒于椅上。其他人还发现患者有屈曲姿势，面部表情减少和全身行动缓慢。近来，出现言语含糊，进行性表达困难。用手不能完成简单工作，特别是字迹难辨。患者还有直立位头晕，慢性便秘，尿潴留，偶尔便失禁，阳痿。无吞咽障碍、复视及头晕。 内科系统体格检查 生命体征：血压160/100mmHg(卧位)，117/73mmHg(立位)；脉搏84次/分；体温36.4℃；呼吸18次/分。 一般状况：亚裔男性，发育、营养良好，外貌与年龄相符。头、眼、耳、鼻、喉：头部正常，无外伤；巩膜无黄染，结膜无充血，口咽清晰、湿润，无损伤；颈部无抵抗，无杂音及淋巴结肿大。心血管：心率规整，节律整齐，未闻及心脏杂音、奔马律及心包摩擦音。心尖搏动点无异位，脉搏正常。肺部：双肺听诊、叩诊呼吸音清，呼吸动度正常。腹部：腹软，无压痛肝、脾无肿大，无杂音。皮肤：无异常色素减少或色素沉着皮损，无皮疹。肢端：无发绀、杵状指(趾)及水肿。 神经系统专科检查 精神智能状态：患者回答问题、思维缓慢。反应迟钝。注意力正常。 言语：理解、复述、命名、读和书写正常。流利性减退至每分钟1个词。构音障碍。 记忆力：近期记忆受损，在5min内2/3的词回忆困难，经提示可改善。构象力正常。抽象思维正常。计算力轻度受损。执行功能正常。 脑神经： Ⅱ：双瞳孔等大等圆，对光反射、调节反射正常；视敏度20/20OU；视野正常。 III、Ⅳ、Ⅵ：眼球运动正常；扫视正常；视动性眼球震颤反应正常；无眼球震颤及眼球凝视麻痹。 V：双侧3个分支的轻触觉、针刺觉正常，双侧角膜反射正常，咀嚼肌力量正常。 Ⅶ：笑容对称。 Ⅷ：双侧手指弹响检查未见异常。 Ⅸ、X：软腭、腭垂(悬雍垂)上抬对称，双侧咽反射正常。 XI：双侧胸锁乳突肌和斜方肌力量正常。 Ⅻ：舌居中，无肌萎缩及舌肌纤颤。 运动系统：左侧肢体肌张力稍增高。全身肌容积正常，未见肌萎缩及肌束颤动。无齿轮样肌强直及震颤(表22-1，2)
感觉系统：全身振动觉、轻触觉、针刺觉、温度觉正常。左足趾本体感觉轻度减退。 反射：见表22-3。双侧肱二头肌反射、肱三头肌反射和肱桡反射有肢体伸展。Hoffman征(-)；双侧 Babinski征(+)；下颌反射(+)。
共济运动：双侧指鼻试验欠稳准，右侧显著；双侧跟膝胫试验欠稳准；快速轮替试右上肢笨拙；双侧上肢屈曲运动时的校对能力减退；轻度视觉辨距不良。 步态：站立姿势步基宽且不稳；走路步基宽，右上肢摆动减少。患者整体一起转身后退步态明显。踵趾步态不能，在帮助下可以用足尖或足跟走路。在仰卧位，患者的下运动同站立位一样严重地受损。 血常规：MCH301.2pg(正常参考范围：27~34pg)N70%(正常参考范围：39%-69%)，L23%(正常参考范围：25%-45%)，余正常。血液生化：Glu144mg/dl(正常参考范围：65-110mg/dl)，CO232mmol/L(正常参考范围：24~31mmol/L)，余正常。叶酸：正常。维生素B12：正常。ANA：1：40(斑点模式，正常参考范围：阴性)。RF(-)。血沉：正常。血浆蛋白电泳：正常。血清梅毒检测：RPR：(-)。甲状腺功能：正常。尿常规：正常 脑脊液：脑脊液生化、细胞、VDRL：正常；隐球菌抗原/抗体：(-)；脑脊液培养：未见白细胞及组织，48h无生长；未见抗酸杆菌、真菌生长；脑脊液电泳：正常。 EEG：正常。 头部MRI：脑干和小脑轻度萎缩，超出患者年龄段应有的萎缩限度；大脑未见异常。 诊断：多系统萎缩(multi-system- atrophy，MS) 本例患者存在典型的帕金森症状运动迟缓、肌强直和姿势不稳。责任病灶定位于基底核或额叶皮质下结构。世界范围内帕金森症状最常见由特发性帕金森病(IPD)导致，为一种进展性神经变性病，由于黑质致密部多巴胺能神经元缺失而致病。临床特点包括静止性震颤、齿轮样肌强直、运动迟缓、姿势反射消失、冻结现象和对左旋多巴治疗有效。在疾病后期可见的其他特征包括发音过弱、自主神经功能障碍和反应迟钝。本例患者中，诊断上的疑点在于患者帕金森症状叠加一些非典型临床特点，例如眼球运动异常、显著的自主神经功能障碍、小脑受累、失用和(或)锥体束受累。这些共存的症状和帕金森症状意味着多个神经系统受累。在此例中，帕金森症状伴随锥体束、自主神经、智能(轻度皮质下痴呆)和小脑功能障碍。现在已经认识到有帕金森症状和其他神经系统变性症状表现的可以区分几个不同的临床疾病，对于它们之间的鉴别诊断并不仅仅具有学术训练的意义，因为对于每种疾病的准确诊断具有重要的治疗和预后意义。分开讲，这是由于不同疾病的解剖和病理生理不同所致。由于基本的缺损位于黑质的多巴胺能细胞，帕金森病有效治疗的预后非常好。多巴胺替代尽管不能改变疾病的病理生理进程，但能有效地治疗潜在的生理异常，而纹状体或其他基底核结构变性的预后差，这是因为其根本损害为携带多巴能受体的细胞脱失，多巴胺替代治疗在这些患者中是无效的。 帕金森病伴非典型症状的鉴别诊断是很广泛的，包括帕金森叠加综合征(多系统萎缩、进行性核上性麻痹、皮质基底核变性、进行性苍白球萎缩、弥散性路易体病)、有帕金森特征的阿尔茨海默病、皮克病，遗传变性病(Wilson病、Hallervorden-spatz病、亨廷顿病等)和继发性帕金森综合征(血管性、药源性、感染性、朊蛋白病、中毒性、外伤性、大面积损伤、脑积水、甲状腺功能减退、副肿瘤性、肝性脑病和延髓中脑空洞症)。在各种病因中，帕金森叠加综合征和继发性帕金森综合征最常见。遗传性变性病引起者相对少见，并且本例患者不符合任何已知的遗传性变性病类型。本例患者具有轻度的皮质下痴呆和小脑症状，与阿尔茨海默病或皮克病均不符，感染的可能包括昏睡性脑炎、HIV、梅毒和亚急性硬化性全脑炎(SSPE)。在本病例中，血清学试验除外了梅毒和HIV感染，而临床特征和病程也与昏睡性脑炎、SSPE不符(其是快速进展性疾病)。患者无服用地西泮(安定)或止吐药的病史，无毒物(CO、Mn、 Hg、 MPTP、CS2、甲醇、氰化物)暴露史，无多处头外伤、多发卒中及代谢异常。朊蛋白病，特别是 Creutzfeldt -Jakob病(CJD)和 Gerstmann- -straussler-scheinker-(GSS)病，常存在更快的病程进展和更重的痴呆，神经影像除外了脑水肿和实质占位的可能。正常颅压脑积水的可能应该考虑，符合痴呆、步态异常和尿失禁，患者的轻度皮质下痴呆符合这一诊断，但是患者的下肢功能在卧位时没有改善又否定这一诊断，神经影像学与这一诊断也不符。 帕金森叠加综合征包括一组具有帕金森症状叠加其他神经功能障碍证据的神经变性病，就如本例患者一样。在弥散性路易体病中，帕金森症状伴发皮质痴呆，有注意力水平的变化，早期有幻觉，并有精神症状。自主功能障碍常见，可出现锥体束征，但没有小脑功能障碍。本例患者轻度的皮质下痴呆与这一诊断也不符。在皮质基底核变性中，帕金森症状伴发观念运动性失用、异己体现象、皮质性反射性肌阵挛、皮质感觉丧失、显著的不对称损害、局部肌强直和收缩性肌张力障碍，这些特点在本例患者中均未见到。在进行性核上性麻痹中，帕金森症状伴发显著的核上性凝视障碍，这在本例患者中也未见到。 多系统萎缩(MSA)是一种进展性、散发性发病的病例，以帕金森症状伴发不同程度的小脑、锥体束、智能和自主功能障碍为临床特点。传统上认为，它包括3个亚型：纹状体黑质变性(帕金森症状对左旋多巴反应差并常出现颈部肌张力障碍)、橄榄脑桥小脑萎缩(帕金森症状伴发小脑动能障碍)和Shy-Drager综合征(帕金森症状伴发自主神经功能障碍)。由于临床症状交叠和共同的病理上发现，即少突胶质细胞胞质内包涵体，这些疾病现在被集中为一个整体。本患具有帕金森症状、小脑功能障碍、自主神经功能障碍、轻度痴呆和长束征，最符合多系统萎缩的诊断。 本例患者治疗上应用低剂量的左旋多巴和理疗。其帕金森症状出现轻度改善。通过增加液体输入来治疗其轻度的直立性低血压症状已有疗效。目前患者拒绝针对其尿失禁和勃起功能障碍的任何进一步治疗。 Graham和 Oppenheimer于1969年首次应用“多系统萎缩”来反映前面描述过的三种帕金森综合征：Shy -drager-综合征(SDS)、橄榄脑桥小脑萎缩(OPCA)和纹状体黑质变性(SND)的临床关系。每种均以帕金森症状伴随不同程度的锥体束、小脑和自主神经功能障碍为特点。后来的病理学研究证实，它们中的每种疾病均存在一种少突胶质细胞内嗜伊红的胞质内包涵体，这更进一步支持它们的临床关系。 尽管许多神经科医生一直诊断各个具体的综合征，但多系统萎缩这个专业术语，是目前大多数运动功能障碍专家认为首选的名称。然而，这种疾病特征性的少突胶质细胞胞质内包涵体和神经细胞胞质内包涵体可能也见于皮质基底核变性(CBGD)和进行性核上性麻痹(PSP)的患者中。目前还不清楚是否这种“标志”仅仅代表非特异、无任何明确病理、生理学意义的“墓碑”。 这种疾病的真实患病情况还不明确。多种研究表明在帕金森症状患者中的发病率是3.6%-22%。平均发病年龄是52.5岁，平均死亡年龄为60~65岁。在30~39岁及70-79岁发病的病例都少于4%。大多数成年病例(92%)发病于40~69岁。从症状开始到死亡的生存期范围为5.5-9.4年。男性略易发病，男女比例为1.1：1至1.9：1。 MSA患者可存在临床表现的多样性，或者符合一种明确的亚类(SND、OPCA、SDS)或者具有反映锥体、基底核、小脑和自主神经系统受累的联合症状。传统上，将有突出帕金森症状并有尸检病理证实有纹状体变性的患者诊为纹状体黑质变性。没有临床特点来明确区分SND和特发性帕金森氏病，但是震颤不显著、对左旋多巴反应差和颈部肌张力障碍(通常存在于抵抗时)更显著出现于前者。OPCA诊断于帕金森症状伴发共济失调，并附带有许多病症包括运动迟缓、脑神经麻痹、视神经萎缩、视网膜变性、肌萎缩、周围神经病、核上性眼肌麻痹和(或)痴呆的患者。SDS诊断用于有帕金森症状和突出的自主神经功能障碍的患者。近来，多系统萎缩这一名称与某一亚型(SND、OPCA、SDS)一起被应用在某些病例中，当患者的状况不适合某一明确的亚型时，可单独诊为多系统萎缩。 在MSA患者中，74%~97%存在自主神经功能障碍，55%表现为尿失禁，18%有尿留，80%有阳痿，68%有直立性低血压(通常为轻到中度，很少有晕厥)，3/4的患者在其他神经系统症状开始前4年逐步显示出自主神经系统症状。在诊为MSA的患者中，90%-100%存在帕金森症状，74%存在运动徐缓和肌强直，66%存在震颤。震颤更常见于MSA的SND亚型，而典型的静止性搓丸样震颤不常见。在诊为MSA的患者中，49%存在小脑性共济失调，包括79%诊为OPCA亚型的患者、60%诊为SDS亚型的患者和20%诊为SND亚型的患者。上肢肢端的辨距不良很少见。有文献记载，眼球震颤存在于25%的患者中。锥体束征存在于61%诊为MSA的患者中，有趾伸反射和反射亢进的分别占41%和46%。一小部分(10%)患者表现出痉挛，但无痉挛性下肢轻瘫。智能损害通常很轻，与轻度皮质下痴呆相符。严重的智能损害很罕见，只见于2%的病例中。重症患者可见情绪不稳。其他的临床特点包括构音障碍(实际存在于所有的患者中)、呼吸音尖锐(34%患者)、瞳孔不等大(8%患者中，5%患者与 Horner综合征并发)、过度打鼾和声带麻痹以及肌张力障碍存在于12%未经治疗的病例，包括前屈颈、斜颈、局部肌张力障碍、轴性肌张力障碍和口面肌张力障碍)。眼球运动障碍常见，包括68%患者中出现扫视追物障碍、65%患者中出现扫视范围、39%患者中出现上视受限、7%患者中出现下视受限及7%患者出现水平凝视受限。 在诊断帕金森综合征时，首先必须鉴别出IPD。有时，这是极其困难的，但关系到预后和治疗。能帮助鉴别的因素包括对称性症状、缺乏或很少震颤、早期自主神经功能障碍、早期跌倒、突出的姿势性不稳和对左旋多巴治疗反应差，这些症状中的每一项在非IPD中更多见。MSA的确诊需要做尸检，但是诊断SND、OPCA亚型的临床标准已经完善。诊断可能的MSA、SND亚型包括自主神经功能障碍、小脑征、锥体束征、肌张力障碍或括约肌异常肌电图的证据。对有散在的、成年开始的小脑综合征伴发帕金森症状的患者可诊断可能的MSA、OPCA亚型。这种诊断也包括锥体束征、自主神经功能障碍、眼球运动障碍和(或)肌电图括约肌异常。 诊断性试验要针对支持临床诊断来做，通过自主神经功能障碍的证据和(或)放射线线索，排除帕金森症状的其他可能原因，例如毒物暴露、脑水肿、脑梗死、脑肿瘤和感染。自主神经功能的检查(倾斜床、血浆儿茶酚胺水平)可以帮助确认自主神经功能障碍的诊断，但是以MSA中的自主神经功能障碍来与IPD鉴别是不可靠的。无论如何，对于MSA诊断，外尿道或直肠括约肌肌电图检查表现出相对特异性，因为98.7%的MSA患者肌电图表现失神经和神经源性改变，而其他具有帕金森症状的患者表现正常的括约肌肌电图。神经影像学通常不能揭示病变，但可以用来初步排除造成帕金森症状的其他原因。在一些病例中，可在T2像中看到壳核异常，但是这一发现对于MSA不是特异的。在少数的OPCA病例中，可见到有意义的脑干和小脑萎缩。 明确诊断需要尸检病理确认。在MSA、SND亚型中，可见到萎缩和壳核变色、黑质褪色。显微镜下观察，在壳核、黑质、苍白球、尾状核、下丘核中有严重的神经元丢失和胶质增生。Lewy小体很少见。在MSA、OPCA亚型中，可见到下橄榄核、腹侧脑桥核和小脑皮质变性。在MSA、SDS亚型中，主要病损位于脊髓胸和上腰段中间内侧核灰质柱，这是交感神经节前神经元所在处。 正如对早期的特发性帕金森病病例一样，对于MSA患者的主要治疗措施也是理疗和职业疗法，以保持活动性。由于突出的构音障碍和吞咽困难，语言治疗是整体治疗中非常重要的附加项。其余针对MSA无特殊的治疗。医学治疗是针对减轻患者锥体外系和自主神经的功能障碍，但疗效很有限。多数患者应用左旋多巴无效或略改善症状。然而，多于1/3的MSA患者对于左旋多巴有中度的疗效，但是这种反应通常是短暂的(持续仅1-2年)，因为有这些改善的机会，所以向所有的患者推荐应用左旋多巴治疗。有趣的是，通常在IPD患者中存在的由左旋多巴引起的运动障碍一般不出现在MSA患者中。抗胆碱能药物和金刚烷胺能减轻一些症状，但是这些药物在有进展性直立性低血压患者中是限制应用的。直立性低血压的症状治疗包括穿弹力袜、增加水和盐的摄入和应用盐皮质激素，但一般疗效不显著。阳痿可通过各种方法治疗，包括阴茎植入、海绵体内罂粟碱注射。尿失禁可应用外周活性抗胆碱能药物治疗。尿潴留可以应用留置导尿管或间断导尿治疗。呼吸尖锐可通过气管切开治疗。睡眠呼吸暂停在严重病例中，可应用持续血压气道通气(CPAP)或气管切开治疗。严重的吞咽困难可应用鼻饲。肌张力障碍可应用肉毒素注射治疗。 MSA是一种进展性神经变性病，均是致命的。生存期2~20年，平均为6年，晚年发病和多于一个系统的临床特点存在常提示病程进展快速，生存期较短。 本期大咖： 首都医科大学附属北京地坛医院神经内科 杜志刚 主任医师 |
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