董吁钢：从ASCVD二级预防的角度看胆固醇管理

当前动脉粥样硬化性心血管疾病（ASCVD）是导致我国居民死亡的主要原因；以低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）升高为特征的血脂异常是ASCVD形成的重要危险因素，降低LDL-C水平可显著减少ASCVD发病及死亡危险；因此，胆固醇管理在ASCVD预防中具有重要意义。在今年10月举行的第三十届长城心脏病学会议（GW-ICC 2019）上，来自中山大学附属第一医院的董吁钢教授围绕“从ASCVD二级预防的角度看胆固醇管理”进行了精彩阐述。

ASCVD二级预防

ASCVD二级预防的定义，简单来讲是指对已形成动脉粥样硬化斑块的患者采取措施，阻止其斑块进一步增加，甚至逆转斑块。ASCVD的形成与高血压、血钠、胆固醇等均具有非常密切的关系，高血压促进了动脉粥样硬化的发生和发展，但同时需要有胆固醇的存在才能最终导致ASCVD的形成，因此胆固醇在ASCVD形成过程中发挥了非常重要的作用。

动脉粥样硬化斑块可否被逆转，减少心血管事件？

俄罗斯科学家Anichkov教授最早在兔子身上进行了相关试验，其研究发现给兔子高胆固醇喂食之后再恢复吃草，可有效逆转兔子的动脉粥样硬化斑块。一项随机双盲多中心研究表明：LDL-C降幅超过50%是逆转动脉粥样硬化斑块的开始，随着LDL-C降幅的进一步增加，斑块体积持续减少。一则源自NEJM的病例报道显示，强化降脂可有效逆转动脉粥样硬化斑块。该病例显示，患者年龄42岁，男性，家族性高胆固醇血症，通过强化降脂治疗（大剂量他汀 依折麦布）4年后，该患者的心肌缺血及冠脉斑块均得到显著逆转。之前的临床研究表明，发生亚临床动脉粥样硬化的LDL-C阈值水平约为50~60 mg/dL（1.3~1.5 mmol/L）。

调低LDL-C目标值可否逆转斑块，减少心血管事件？

大型RCT研究发现，他汀促进的LDL-C水平降低与心血管事件风险降低正相关，且LDL-C降低幅度越大，ASCVD发病率和死亡率的降低程度越大。

IMPROVE-IT研究共纳入18,144例患者。纳入标准：在过去10天内由于急性冠状动脉综合症而住院，在接受降脂治疗的情况下LDL-C处于50~100 mg/dL （1.3~2.6 mmol/L），未接受降脂治疗的情况下LDL-C处于50~125 mg/dL（1.3~3.2 mmol/L）。通过双盲随机分成两组，干预组采用辛伐他汀联合依折麦布治疗（n = 9,067），对照组单独采用辛伐他汀治疗（n = 9,077）。首要终点：心血管死亡、非致命性MI、因不稳定性心绞痛再次住院、冠脉血运重建（随机化后≥30天）或非致命性卒中。中位随访6年。结果：发生首要终点事件干预组2,572例（占比32.7%），对照组2,742例（占比34.7%）（绝对风险差值为2%；HR = 0.936；95% CI，0.89-0.99；p = 0.016）。结论：与他汀单药相比，他汀联合依折麦布可进一步降低LDL-C，降低心血管事件风险。

FOURIER研究共纳入27, 564例患者。纳入标准：伴有ASCVD，正在接受他汀治疗，LDL-C≥70 mg/dL（≥1.8 mmol/L）。通过双盲随机分成两组，干预组采用PCSK9抑制剂（依伏库单抗）治疗（n = 13,784），对照组采用安慰剂治疗（n = 13,780）。首要终点：心血管死亡、MI、卒中、因不稳定性心绞痛住院或冠脉血运重建。中位随访2.2年。结果：发生首要终点事件干预组1,344例（占比9.8%），对照组1,563例（占比11.3%）（绝对风险差值为1.5%；HR = 0.85；95% CI，0.79-0.92；p < 0.001）。结论：PCSK9抑制剂有助于进一步降低LDL-C，降低心血管事件风险。

2016年发表在JAMA上的一篇系统综述与荟萃分析，其通过检索MEDLINE和EMBASE数据库（1966-2016），入组49项研究，共312,175例对象。纳入标准：所选研究应为随机临床试验，且所报告的临床结果须包括MI事件；所选研究少于6个月或少于50例临床事件不在纳入范围。主要目的包括：分析主要血管事件（心血管死亡、急性MI、其它急性冠状动脉综合症、冠脉血运重建或卒中）与LDL-C绝对减少值的相关性。结果：总计发生39,645例主要血管事件。采用他汀治疗LDL-C每降低1 mmol/L（39 mg/dL），主要血管事件的相对风险（RR）降低23%；采用非他汀治疗（饮食、胆汁酸螯合剂、衣折麦布等）LDL-C每降低1 mmol/L (39 mg/dL)，主要血管事件RR降低25%。结论：通过他汀和非他汀治疗减少LDL-C水平可有效减少心脑血管事件的发生。

此外，18年发表在EHJ上的一项荟萃分析发现，强化降脂治疗较非强化降脂治疗可使主要心血管事件（MACE）风险下降19%（95% CI，0.77-0.86），且通过他汀强化降脂和联合强化降脂（非他汀）治疗的临床获益具有一致性。即每1 mmol/L（39 mg/dL）的LDL-C减少可使MACE风险下降19%。

我国患者降LDL-C状况

中国患者的他汀不耐受发生率更高。2013年发表的HPS-2 THRIVE研究结果显示：使用同样剂量的他汀类药物，中国患者的不良反应率高出欧洲患者10倍，程度也更严重（这也是我国降脂指南并没有极力推荐高强度他汀治疗的重要原因）。DYSIS-China研究发现，经调脂治疗的ASCVD极高危血脂异常患者的LDL-C达标率不足30%。我国第四次CCDRFS流行病学调查研究显示，我国极高危人群的LDL-C达标率非常低。具体为：整体未达标率28.9%，低危患者未达标率18.1%，中危患者未达标率45.4%，高危患者未达标率74.5%，极高危患者未达标率93.2%。

各国指南降LDL-C的目标值建议

在《2019年ESC/EAS血脂异常管理指南》中，对于二级预防的极高危患者，LDL-C治疗目标为较基线降低≥50%，且LDL-C目标值＜1.4 mmol/L（55 mg/dL）；在服用最大可耐受剂量的他汀类药物时，2年内发生2次不良血管事件（不需与第1次相同）的ASCVD患者，考虑LDL-C目标值＜1.0 mmol/L（39 mg/dL）（图1）。

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图1.各风险级别患者的LDL-C目标值（2019年ESC/EAS指南）

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《2018年AHA/ACC胆固醇管理指南》对于伴有临床ASCVD患者，给予最大耐受剂量他汀，使LDL-C水平下降≥50%。

《2017年AACE/ACE血脂异常管理和预防动脉粥样硬化指南》 对于极高危患者，LDL-C目标值＜1.8 mmol/L（70 mg/dL）；对于超高危患者，LDL-C目标值＜1.4 mmol/L（55 mg/dL）。

《2016年中国成人血脂异常防治指南》对于极高危患者，LDL-C目标值＜1.8 mmol/L（70 mg/dL）；部分极高危患者LDL-C基线在目标值以内者，将LDL-C从基线值降低30%左右。

临床启示

1. 降脂治疗进入他汀 时代，联合治疗为大势所趋。IMPROVE-IT、FOURIER、ODYSSEY研究已证实，非他汀类药物联合他汀可显著降低LDL-C，进一步降低心血管事件；人类降LDL-C水平的手段已从以前的单一他汀干预，正走向多机制联合治疗（比如PCSK9抑制剂、胆固醇吸收抑制剂及胆汁酸螯合剂甚至饮食等），将更好的实现降低LDL-C水平的目标。同时，当前仍存在的问题有：（1）极高危人群可否一开始即进行联合治疗？（2）他汀治疗观察多长时间后开始联合治疗？4~6周？

2. 降LDL-C时间越长，获益越大，应坚持长期治疗，一般情况下无不良反应无需减少用药。根据《2017 EAS欧洲动脉粥样硬化学会专家共识》，基于200多项前瞻性流行病学、孟德尔、随机临床研究的荟萃分析，受试者数量达到200余万例，随访时间也达到2,000万人年，结果发现LDL-C降低1 mmol/L（39 mg/dL），ASCVD风险5年降低22%，10年降低28%，40年降低54%。

总 结

“亡羊补牢（二级预防）”是我们的重要工作之一。血脂控制的首要指标为LDL-C，积极降低LDL-C水平是减少心血管事件、逆转动脉粥样硬化斑块的可行途径，对于极高危人群可将LDL-C的目标值进一步降低至＜1.4 mmol/L（55 mg/dL）；联合用药是大势所趋，对于部分极高危人群是否可一开始即联合用药值得探讨；生活方式调整和药物治疗的依从性不容忽视。

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