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朋友，你听说过AD吗？ 不不，不是说阿尔茨海默病，但这个AD，论可怕程度却毫不逊色，它叫特应性皮炎（Atopic Dermatitis）。 瘙痒难忍到无法入睡、皮肤损伤到夜不能寐，外加各种伴随症状的折磨……想像一下就够受了。然而对这种影响着全球数以亿计患者的AD，恐怕不少人一无所知，更不知道抗击它的新利器吧？ 大概真的是很痒吧，比挠痒痒可狠多了 （图片来源：Pixabay） 在近期的第二届中国国际进口博览会上，一款名叫Dupilumab的药物在中国首次站到了前台。什么，你问它啥来头？专克这种AD的“重磅炸弹”，听过没有？ AD患者少？可能只是你不知道 能符合“全球范围内广泛流行”标准的慢性疾病并不多，特应性皮炎就绝对算得上一个。整体来看，特应性皮炎的患者在成年人中有5-10%，儿童中更达到10-15%[1]。这些比例，乘以中国的庞大人口数量，就意味着数以千万计的患者。 目前中国特应性皮炎患者的数据并不多，但几次对儿童的调查却显示，儿童的特应性皮炎患病率，已经从2002年的大约3%快速上升到了2016年的近13%[2]，算上成年患者，那在皮肤科的门诊患者中，有差不多8%被确诊为特应性皮炎[3]。 这个比例可能还是低估，因为特应性皮炎的表现多种多样，一些患者可能因为症状不典型被漏诊，或者患者自己也把特应性皮炎与湿疹之类的疾病混淆。所以说，特应性皮炎离我们真的一点儿都不远。 不致命但要命，是奇点糕对这种疾病的认知。为什么这么说呢？ 看看特应性皮炎的Williams诊断标准就知道了，持续足足12个月的皮肤瘙痒，竟然还只是前提！瘙痒往往还伴随着皮肤损伤，甚至可能是越痒越抓，越抓损伤越大，损伤越大越痒的恶性循环……嗯，下图请谨慎右滑。 都说了慎滑了，被吓到不负责了啊 （图片来源：Pixabay/维基百科） 痒到睡不着，甚至睡着了都会挠痒，在特应性皮炎患者当中还真是常事。至少有三分之一的患者，会反映睡眠受到瘙痒的影响，要么睡不着，要么睡得少醒得频繁，有些研究的睡眠受影响患者比例，甚至高达87%[4]！ 睡不好了，整个人还能好吗？再加上皮肤损伤导致的外观难堪，往往和皮炎共患的哮喘、过敏性鼻炎等疾病，特应性皮炎患者出现抑郁、焦虑症状的比例高于常人，也就很容易理解了[5]。这么多重折磨，还谈什么生活质量呢？ 有人肯定会问了，按这么一说，难道每个患者都是病情严重，痛不欲生？ 在接受奇点采访时，复旦大学附属华山医院皮肤科主任医师李巍教授说：“特应性皮炎的患病率以及疾病负担的严重性，在皮肤类疾病中数一数二，而且患者常合并哮喘、过敏性鼻炎等疾病，增加了患者的痛苦。” 李巍主任医师在进博会现场 而从一些统计来看，症状还在轻度，能够靠传统外用或内服药物治疗的特应性皮炎患者，在整个患者群体中大概占到40-60%[6-7]，而剩下的一大部分，就是病情中重度的患者了。 这些患者要面对的，是病程漫长的折磨，以及临床缺少有效疗法的现状。 李巍教授表示：“目前对于特应性皮炎的治疗缺乏有效且安全的手段，外用激素等局部疗法对中重度特应性皮炎患者疗效有限且难以长期使用，而免疫抑制剂或口服糖皮质激素等系统性治疗方式，有可能导致严重的副作用。” 别说什么皮炎平就能治病…… （图片来源：加州大学旧金山分校） 患者对特应性皮炎的错误观念，比如忌口治病、不规范用药等等，再加上医生认知度的欠缺，往往会让患者“难上加难”。怎么办？当然不能凉拌。 制住两大元凶，只要一招就够 越难治的疾病越要钻研，不然怎么能斩草除根呢？也是时候对特应性皮炎的致病机制本身，来个大揭秘啦。 当年在医学免疫学的课堂上，奇点糕的老师深刻地说，“将来，一切疾病都会回归到这门课上。”就算不说去年拿了诺奖的癌症免疫治疗，特应性皮炎是肯定跑不了，谁让您名字里面就带着“炎”呢？ 有炎症，肯定就有免疫的参与，瘙痒、皮损加过敏的临床表现，怎么看都和免疫系统脱不了关系，不是吗？特应性皮炎的致病机制，至今尚未完全明确，但最被认可的假说，还是免疫系统的异常炎症。 准确地说，异常炎症是指各种因素导致的患者皮肤屏障受损，患者接触过敏原后，被激活的由2型辅助性T细胞驱动的异常免疫应答。基因易感性、皮肤微生物等许多因素，则是在这个过程中发挥作用[1]。 这个画法都算简化版的，真的…… （图片来源：Journal of the American Academy of Dermatology） 看这张图会不会觉得有些眼花缭乱？免疫和炎症过程有时候是挺复杂，但找准突破口才是关键，而在特应性皮炎上的突破口，就是参与炎症的两种重要免疫介质：白介素-13（IL-13）和白介素-4（IL-4）。 从作用上讲，IL-13和IL-4一个是疾病的触发器，一个是病理信号放大器，它们在被2型辅助性T细胞释放后，就会摇身一变，成为特应性皮炎的炎症过程背后，推波助澜的主要推手。 刺激B细胞产生IgE、招募嗜酸性粒细胞增殖、激活炎症相关信号通路，这一系列招数被IL-13和IL-4使出来，显然都对患者有害无益。怎么才能把它们制住呢？ 很巧的是，这对一起致病的兄弟，治病也可以一起打。IL-13和IL-4作为配体，要和相应的受体结合才能发挥功能，而它们俩结合的受体蛋白二聚体，却有共同的部分：IL-4受体α亚基（IL-4Rα）[1]。 IL-4和IL-13都可以结合两种配体，其中有一种是共用，而IL-4Rα参与了全部三种配体中的两种 （图片来源：Expert Reviews of Clinical Immunology） 想办法把这个亚基提前占住，不让IL-13和IL-4来占，不就能够制住它们俩，从而在缓解炎症方面占据上风，实现对特应性皮炎病情的控制了？而这种职责，交给单克隆抗体肯定是最合适的。 为这项使命而生的单克隆抗体Dupilumab，就成为了第一种获批用于特应性皮炎治疗的生物制剂，此后它的使用还扩展到了哮喘、慢性鼻窦炎等同样有IL-13和IL-4参与的疾病当中。 那么在最初的战场上，Dupilumab交出的表现到底有多好，才能让整个医学圈刮目相看呢？ 名副其实的重磅炸弹 2016年10月，Dupilumab单药治疗特应性皮炎的SOLO 1/2两项III期临床试验结果，公布在了《新英格兰医学杂志》上[8]。用一位专家接受《纽约时报》采访时的话说，这结果让“特应性皮炎的治疗，进入了全新的时代”[9]。 其实这话说得毫不夸张，但不解读一下试验，还真看不出Dupilumab的价值。这两项III期临床试验共入组了近1400名病情达到中重度，传统局部疗法控制不佳的患者，进行为期16周的试验。 衡量疗效的指标则是研究者总体评分（IGA），它是指临床医生对患者全身皮炎症状的评定，分数越低越好，0分就是皮肤损伤彻底消失。试验的主要终点，要求患者的IGA评分达到0或1（1分代表几乎无皮损），且比试验开始时降至少2分。 这个终点还真不容易达到，但Dupilumab偏就迎难而上。接受Dupilumab单药每两周一次治疗的患者，达到主要终点的患者比例在两项临床试验中是36-38%，明显高于安慰剂组8-10%的水平！ 在衡量疗效的次要终点，尤其是湿疹面积及严重程度指数（EASI）改善超过75%（EASI-75）的评定上，Dupilumab治疗让超过50%的患者达标，足足是单纯安慰剂的三倍！有患者就说“我一用药就知道不是安慰剂，因为效果太好啦。”[9] Dupilumab在IGA和EASI-75两项终点上大胜，SCORAD等其它次要终点上也是占尽上风 出色的表现，让Dupilumab在2017年被FDA批准上市，而同年登上《柳叶刀》的CHRONOS试验中，Dupilumab与传统的糖皮质激素疗法联合，在EASI-75指标方面更进一步，患者达标比例达到了69%，是安慰剂组的三倍[10]。 特应性皮炎上的成功，再加上其他适应症的开疆拓土，Dupilumab当不成“重磅炸弹”级别的新药都难，而且它离中国患者也不算远。受益于相关政策的改进，2019年2月，海南博鳌超级医院用Dupilumab治疗了第一名特应性皮炎患者。 参与这“第一针”的复旦大学皮肤病研究所所长张学军教授表示：“靶向生物制剂为中重度皮炎患者提供了一种创新、高效，安全性确切的治疗新选择，已经接受治疗的患者皮损面积和瘙痒程度都得到了改善，生活质量也得到显著提高。” 张学军教授在进博会现场 中国患者对Dupilumab这个救星，也可以说是翘首以待了，而且Dupilumab也正在开展专门针对中国患者的临床试验，从博鳌医院的第一针到全面进军中国，真是相当迅速了。摆脱掉难忍之痒，无疑是心头落下一块巨石，不是吗？ 编辑神叨叨 全体奇点糕呕心沥血呕心沥血呕心沥血打造的重磅音频课程《医学趋势50讲》终于上线了。我们一口气帮你同步了全球医学前沿领域最重磅的进展。只需500分钟，让你彻底搞懂最重磅的医学前沿进展。 课程亮点如下： 1、全面：一网打尽最重磅的医学前沿进展。 在这套《医学趋势50讲》中，我们囊括了免疫治疗、干细胞、微生物、人工智能、二代测序，抗癌新药研发等15个重要的前沿领域，帮你将全球最顶尖的科研成果一举收入囊中。 2、紧跟趋势：帮你无缝同步全球认知。 奇点跨学科专业知识团队，依靠强大的自有数据库系统，每天跟踪全球3000多本医学与生命科学领域的重要期刊，实时把握医学前沿科技最强劲的脉搏。和全球认知同步，你不需要费心费力，我们把全球脉动送到你的耳边。 3、有趣易懂：不用绞尽脑汁，就能理解全球医学顶尖难题。 医学和生命科学领域的论文往往晦涩难懂，再加上语言的隔阂，导致很多人对此望而却步。这一次，我们帮你把艰深晦涩的前沿学术调制成清新爽口的科学小品，让你在享受科学之美的同时，轻轻松松理解医学顶尖难题。和全球最聪明的大脑思考同样的问题，你也可以。 参考资料： 1.Weidinger S, Beck L A, Bieber T, et al. Atopic dermatitis[J]. Nature Reviews Disease Primers, 2018, 4(1): 1. 2.Guo Y, Li P, Tang J, et al. Prevalence of atopic dermatitis in chinese children aged 1–7 ys[J]. Scientific Reports, 2016, 6: 29751. 3.Wang X, Li L F, Zhao D, et al. Prevalence and clinical features of atopic dermatitis in China[J]. BioMed Research International, 2016: 2568301. 4.Jeon C, Yan D, Nakamura M, et al. Frequency and management of sleep disturbance in adults with atopic dermatitis: a systematic review[J]. Dermatology and Therapy, 2017, 7(3): 349-364. 5.Silverberg J I, Gelfand J M, Margolis D J, et al. Symptoms and diagnosis of anxiety and depression in atopic dermatitis in U.S. adults[J]. British Journal of Dermatology, 2019, 181(3): 554-565. 6.Barbarot S, Auziere S, Gadkari A, et al. Epidemiology of atopic dermatitis in adults: Results from an international survey[J]. Allergy, 2018, 73(6): 1284-1293. 7.Fuxench Z C C, Block J K, Boguniewicz M, et al. Atopic Dermatitis in America Study: a cross-sectional study examining the prevalence and disease burden of atopic dermatitis in the US adult population[J]. Journal of Investigative Dermatology, 2019, 139(3): 583-590. 8.Simpson E L, Bieber T, Guttman-Yassky E, et al. Two phase 3 trials of dupilumab versus placebo in atopic dermatitis[J]. New England Journal of Medicine, 2016, 375(24): 2335-2348. 9.https://www.nytimes.com/2016/10/01/health/severe-eczema-atopic-dermatitis-drug.html 10.Blauvelt A, de Bruin-Weller M, Gooderham M, et al. Long-term management of moderate-to-severe atopic dermatitis with dupilumab and concomitant topical corticosteroids (LIBERTY AD CHRONOS): a 1-year, randomised, double-blinded, placebo-controlled, phase 3 trial[J]. The Lancet, 2017, 389(10086): 2287-2303. |
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