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在没有证据的年代，我们可以跟随感觉；在有证据的年代，我们必须遵循证据。——题记 几十年前开始，经验医学模式已逐渐被循证医学模式所替代，推动转型的正是一项项随机化临床对照研究（RCT）的完成。没有这些RCT数据，或许强心利尿扩血管依然是治疗慢性心衰的金标准，Ic类抗心律失常药物或许仍然广泛用于心梗后或心衰患者，磷酸二酯酶抑制剂等正性肌力药物或将大行其道，无数心血管病患者可能因不合理的药物治疗而失去生命。 ACEI、ARB、CCB和噻嗪类利尿剂之所以稳居一线降压药物地位，是因为大量研究证实这些药物在有效降压的同时能够减少不良心血管事件的发生。曾经广泛用于降压治疗的a-受体阻滞剂之所以被剔除一线阵营，不是因为其降压效果不佳，而是RCT证实这类药物不能减少、甚至会增加不良终点事件风险。曾经被寄予厚望的新型降压药物直接肾素抑制剂（阿利吉仑）一经上市就陷入窘境，是因为缺乏有效证据证实该药能够给患者带来临床获益。对于高血压患者，如果仅仅着眼于纠正异常升高的血压，而不去考虑能否为患者带来实实在在的临床获益，血压管理必将走入歧途。 在降脂领域同样如此。他汀稳居霸主地位20余年，依折麦布顺风顺水，PCSK-9抑制剂强势来袭，所依靠的仍然是RCT。如果只具有降脂作用而不能改善患者临床预后，如果没有这些过硬的临床证据作支撑，它们就不会有今天的地位。曾辉煌一时的烟酸类药物为什么正在被边缘化？曾广泛应用的贝特类药物现在为何风光不再？曾被众多专家看好的CETP抑制剂为何几近夭折？不是因为其降脂效果不好，而是由于RCT证实这些药物在改善预后方面难如人意。如果仅仅着眼于纠正异常血脂参数，由高胆固醇血症所致的ASCVD之流行趋势肯定比目前更严重。 我们在降压、降脂领域如此强调RCT证据，为何在降糖领域就不去用同样的思维方式及对待呢？动机决定行为。出发点不同，临床实践行为也不同。对于糖尿病患者，如果以血糖参数或疾病为中心，我们就会为降糖而降糖，为达标而达标；如果以病人为中心，我们的临床行为就会围绕如何降低不良事件风险、如何改善患者预后而展开。 在降糖治疗领域，迄今已经完成了30余项RCT研究，主要包括UGDP, UKPDS, ADVANCE, ACCORD, VADT, HEART2D, DIGAMI 2, PROactive, BARI 2D, RECORD, ORIGIN, SAVOR-TIMI53, EXAMINE, TECOS, ELIXA, EMPA-REG OUTCOME, IRIS（胰岛素抵抗）, LEADER, SUSTAIN-6, CANVAS, ACE, TOSCA IT, EXSCEL, DECLARE-TIMI 58, Harmony Outcomes, CARMELINA, CAROLINA, DAPA-HF（严格来讲不属于降糖试验）, CREDENCE, REWIND以及PIONEER 6等。这些研究为现代化的血糖管理策略勾勒出了较为清晰的框架：1.单纯依赖降低血糖水平难以改善糖尿病患者大血管预后；2.除SGLT-2抑制剂与GLP-1激动剂外，其他种类降糖药物均未被证实能够降低2型糖尿病患者心血管事件风险；3.SGLT-2抑制剂与GLP-1激动剂的临床获益不是通过降糖作用实现的（DAPA-HF研究为这一论点提供了强力支撑）。在当前背景下，从根本上改变2型糖尿病的药物治疗模式势在必行，2019年欧洲糖尿病与心血管病指南的更新成为其重要标志之一。我们应该尊重证据、顺势而为，而不应逆其道而行之。 谈降糖治疗必谈UKPDS研究，该研究是降糖治疗研究的一座丰碑，同时也是被误读、被“挟持”、被“加戏”最多的一项研究：首先，UKPDS研究不是针对特定药物而设计的，其研究目的旨在比较不同降糖强度对受试者临床预后的影响；其次，UKPDS主体研究（即UKPDS 33）并未证实强化降糖能够改善2型糖尿病患者的大血管预后；第三，UKPDS 34研究只是UKPDS主体研究的亚组分析，不是严格意义上的RCT，只要阅读该研究原文就很容易弄清这个问题。实际上，仅从UKPDS 34研究中各治疗组患者例数明显不均衡（二甲双胍组342例、氯磺丙脲组265例、格列本脲组277例、胰岛素组409例）也不难判断出这一点，因而其证据力度不能等同于RCT研究，更不应将其作为最高级别证据；第四，UKPDS研究10年延长期随访（即UKPDS 80）的证据力度更弱，将其与ACCORD、VADT以及ADVANCE三大降糖试验的延长期随访结果一并分析更有助于认识其真正价值。总之，UKPDS研究既不能作为强化降糖心血管获益的有力依据，更不是任何特定药物心血管保护作用的可靠证据。 任何药物，无论在机制上有多少优势，无论在理论上推测有多少好处，无论在苍蝇、老鼠、兔子、狗实验中得到多么振奋的结果，只要在RCT研究中未能证实其降低临床终点事件风险，都只能是水中月、镜中花。将这些虚无缥缈的、莫须有的理由作为评价一种药物临床地位的依据显然是不科学的。近来围绕九期一的激烈争论不也是源自于此吗？ 科学在不断进步，这是患者的福音。无论你是否乐见，你都无法否认一个事实：降糖治疗的江湖不再是20年前的江湖；降糖药物也不再是双胍、磺脲与胰岛素雄霸天下的时代。以GLP-1激动剂与SGLT-2抑制剂为代表的新型降糖药物的问世，正在开创降糖治疗的新纪元。我们每一个人，都应该张开双臂迎接这个新时代的来临。 （河北省人民医院 郭艺芳） |
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