射血分数减少的心衰再定义

射血分数减少的心衰再定义

河北衡水哈励逊国际和平医院重症医学科  王金荣

重症行者翻译组

当前管理策略

目前对慢性心力衰竭患者的管理，依赖于无创测量的左室射血分数(LVEF)。在LVEF为40%或更低的患者中，大规模随机临床试验已经证明肾素-血管紧张素系统、交感神经系统、醛固酮和脑啡肽酶抑制剂，在降低心血管死亡和因心衰住院的风险方面的好处。由于这些试验只纳入了LVEF为40%或更低的患者，因此在过去30年中，40%被用来定义射血分数减少的心衰(HFrEF)患者。当前指南强烈建议，对HFrEF患者使用神经激素拮抗剂联合治疗。与此形成对照的是，对于LVEF大于40%的患者，没有基于证据的治疗建议，这些患者传统上被认为是保留射血分数的心衰(HFpEF)。缺乏指导是一个令人担忧的问题，因为现在这类群体代表了社区中大多数心衰患者，特别是妇女。

如何识别收缩功能受损的患者?

尽管有使用历史，但40%的界值并不能区分LVEF正常与LVEF减少的心衰患者。与医学上的许多测量方法一样，LVEF是一个连续变量，正常值的确定取决于包括性别和年龄在内的各种变量。指南指出，LVEF正常值的下限男性为52%，女性为54%；男性LVEF41%-51%，女性41%-53%，认为是轻度降低。然而，尽管收缩功能障碍有意义，但这些患者没被纳入HFrEF的试验，因为这些研究设计事件发生率高，使他们的样本量在经济上是可行的。

由于LVEF为40%或更低是HFrEF研究的纳入标准，因此在首次对HFpEF患者进行试验时，将重点放在排除在HFrEF试验之外的患者身上，即要求患者的LVEF高于40%。早期的研究者认为这些患者保留了射血分数，因为他们知道这一组包括了低于正常水平的LVEF(<50%-55%)和正常水平的LVEF(>50%-55%)。2013年，ACCF/AHA(美国心脏病学会基金会/美国心脏协会)指南将LVEF从41%-49%的心衰患者归类为“HFpEF，临界型”，并认为他们与HFrEF患者不同。最近，2016年的ESC指南将LVEF为40%-49%的患者归类为“射血分数中间值的心衰”。作者制定这一类别是为了鼓励对这一中间群体进一步研究，然而，这一意图被广泛误解，许多医生认为这一组别代表了一个新的独特的临床实体。

任何依赖于LVEF的心衰分类都有其固有的局限性。首先，LVEF的测量高度依赖成像方法，即使使用相同方法，也有相当大的观察者内和观察者间的差别。超声心动图专家使用相同方法对相同患者重复测量LVEF，其常规变异为7%，这种差异在临床实践中更大。当使用标准化方法对参与临床试验的患者超声心动图进行审查时，现场调查人员和核心实验室在阅读相同图像时，所得数值之间的差异常常高达15%。此外，图像质量高度依赖操作者，LVEF的值取决于心脏负荷，即容量状态和血压。因此，如果重复测量，很可能有相当比例的LVEF在40%到50%之间的患者，会被重新归类为LVEF低于40%或高于50%。

也许更重要的是，当使用生物标记物对潜在疾病机制进行评估时，HFrEF患者常表现循环系统某些蛋白水平升高的证据，这些蛋白反映心肌细胞的损伤、减少和拉长。相比之下，LVEF高于50%的心衰患者，生物标志物常表现为全身炎症、内皮损伤及心肌纤维化的证据。值得注意的是，在这些研究中，LVEF为40%-50%的患者表现出与LVEF低于40%的患者非常相似的病理生理特征，但与LVEF高于50%的心衰患者表现不同。

神经激素拮抗剂对LVEF在40%-50%的患者的益处

LVEF在40%到50%之间的心衰患者，与LVEF低于40%的患者具有相似的临床特征，这一概念得到了几项大规模随机试验结果的有力支持，这些试验纳入了射血分数保留的患者。每一项试验均纳入有慢性轻至重度心衰症状的患者，包括有或无潜在冠脉疾病或高血压的患者。CHARM-Preserved试验评估了血管紧张素受体阻滞剂坎地沙坦对3023例LVEF高于40%的心衰患者的疗效。与安慰剂相比，坎地沙坦降低了1322例LVEF为40%至49%患者因心血管死亡或心衰住院的风险(风险比[HR]， 0.76 [95%CI, 0.61-0.96])，但没有降低1953例LVEF为50%或更高的患者因心血管死亡或心衰住院的风险(HR, 0.95 [95%CI, 0.79-1.14])。

类似地，TOPCAT试验的LVEF为45%或更高。在心衰患者接受研究药物治疗的地区，该药降低了因心血管死亡和心衰住院的风险，但这种明显的益处仅限于LVEF低于50%的患者。LVEF低于50%的197例患者中，螺内酯的HR为0.55 (95%CI, 0.33-0.91); LVEF为50%-55%的289例患者中，HR为0.83(95% CI,0.56-1.25); 858名LVEF 60%或更高的患者，HR为0.89(95% CI, 0.69-1.15)。

最近，PARAGON-HF试验评估了4822例LVEF为45%或更高的心衰患者，使用沙库比曲缬沙坦(与单独使用缬沙坦相比)的效果。脑啡肽酶抑制对心血管死亡和心衰住院总人数的影响率为0.87 (95% CI, 0.75-1.01;P= .059)。然而，在12个预先指定的亚组分析中，2495例LVEF57%或以下的患者中，沙库比曲缬沙坦对主要终点的影响HR为0.78 (95% CI, 0.64-0.95) vs 1.00 (95% CI, 0.81-1.23)， 2301例LVEF高于57%的患者中HR为0.78 (95% CI, 0.64-0.95) vs 1.00 (95% CI, 0.81-1.23)。

一项针对β阻滞剂、包含11个随机、双盲、安慰剂对照试验的荟萃分析显示， 570例窦性心律且LVEF 40%-49%的患者，β阻滞剂治疗与心血管病死率之间的HR为0.48 (95% CI, 0.24-0.97) ，而241例LVEF 50%或更高的患者，HR为1.77 (95% CI, 0.61-5.14)。LVEF为40%-49%的患者与LVEF低于40%的患者之间的相关性相当。

结论

目前基于LVEF测量的心衰分类方法，缺乏强有力的临床、病理生理学或循证基础。特别是认为LVEF 40%-50%，与LVEF低于40%是不同的患者群体，这一概念源于武断的历史区分。“射血分数中间值的心衰”患者并没有独特的症状或病理生理学模式，LVEF中间值的范围非常狭窄，以致于亚组的描述，与临床实践中用于常规评估收缩功能方法的准确性和重复性不一致。此外，目前几种药物的一致证据表明，对于LVEF为40%或更低的患者，有效降低主要不良临床预后风险的治疗措施，对于LVEF为41%至50%的患者也是有益的。

LVEF 41%-50%的心衰患者确切人数尚不清楚。然而，需要强调的是，这一建议仅适用于LVEF41%-50%、有慢性心衰症状的患者。神经激素拮抗剂在无症状、收缩功能轻度受损患者中的作用尚未得到评估或证实。

目前将HFrEF和HFpEF按40%的界值进行区分的方法，反映了30年前临床试验人员所做的非生理学区分的后果。依赖这样的界值，可能会使收缩功能受损和LVEF低于正常值的患者，无法接受可能降低发病率和病死率的治疗措施。对于医生来说，将LVEF下降和确定症状的心衰，归为同一组似乎是合理的，即LVEF降低的心衰，并向此类患者提供已知对HFrEF有效的治疗。根据临床试验的结果和减少心衰对公共卫生不良后果的需要，应该认真考虑将使用循证治疗的LVEF界值从目前的40%提高到50%。