  1、研究背景 早在20世纪90年代，研究者们就已开始探索同时抑制RAAS和NPS治疗心力衰竭的优势。SEYMOUR等研究发现，联合使用ACEI和NEPI较单独使用ACEI或NEPI能更有效地降低心力衰竭犬动脉压。早期随机、双盲临床试验IMPRESS通过对573例纽约心脏病协会（NYHA）分级Ⅲ~Ⅳ级的心力衰竭患者随访24周发现，服用奥马曲拉（40mg/次，1次/d）者（n=289）在心力衰竭恶化、死亡、住院及肾脏保护方面较服用赖诺普利（20mg/次，1次/d）者（n=284）获益更大；但OVERTRUE试验发现，采用奥马曲拉（40mg/次，1次/d）治疗的心力衰竭患者（n=2886）平均随访14.5个月时血管性水肿发生率为2.17%，明显高于采用依那普利（10mg/次，2次/d）治疗者（n=2884）的0.68%〔OR=3.17，95%CI（2.52，4.12）〕，且血管性水肿严重程度较重（P<0.05），其原因可能与ACEI和NEP同时抑制血管紧张素受体、脑啡肽酶而导致缓激肽水平升高相关，而由于ARB不能降解缓激肽，因此ARB与NEPI联用可能会减少心力衰竭患者血管性水肿等不良事件的发生。诺华公司于2003年申请了首个ARNI沙库巴曲缬沙坦的专利，并于2006年开始生产沙库巴曲缬沙坦。 2、PARADIGM-HF研究 PARADIGM-HF研究是一项随机、对照、双盲、多中心、Ⅲ期临床试验，共纳入8432例年龄≥18岁、NYHA分级为Ⅱ~Ⅳ级、射血分数≤40%（后改为≤35%）、BNP≥100 ng/L或N末端脑钠肽前体（NT-proBNP）≥400 ng/L的HFrEF患者，并排除了近12个月内因心力衰竭住院、估算肾小球滤过率（eGFR）<30 ml·min-1·（1.73 m2）-1、收缩压<95 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa）、血钾>5.4 mmol/L、有血管性水肿病史、有ACEI或ARB治疗史或不能耐受相关药物者，结果显示，与接受依那普利（10 mg/次，2次/d）治疗者（n=4229）相比，接受沙库巴曲缬沙坦（200 mg/次，2次/d）治疗者（n=4203）随访27个月因心力衰竭再入院率、心因性死亡率及全因死亡率均明显降低，心力衰竭症状明显好转，活动耐力明显提高，且血管性水肿、肾功能损伤、高钾血症、咳嗽等不良反应发生率降低，患者耐受性明显提高。MOGENSEN等在PARADIGM-HF研究基础上进一步研究发现，与依那普利相比，沙库巴曲缬沙坦可有效降低冠心病患者非致命性心肌梗死、冠状动脉重建、心因性死亡等主要终点事件发生风险。 3、PARAMOUNT-HF研究 PARAMOUNT-HF研究是一项前瞻性随机、平行对照、双盲、多中心、Ⅱ期临床试验，共纳入274例NYHA分级为Ⅱ~Ⅲ级、射血分数>45%、NT-proBNP>400ng/L的射血分数保留的心力衰竭（HFpEF）患者，其中对照组患者（n=137）接受缬沙坦（160 mg/次，2次/d）治疗，研究组患者（n=137）接受沙库巴曲缬沙坦（200mg/次，2次/d）治疗，结果显示，治疗12周后研究组患者NT-proBNP水平较对照组明显降低，治疗36周后研究组患者左心房容积较对照组明显减小、心功能较对照组明显改善、美国堪萨斯城心肌病患者生存质量表（KCCQ）评分较对照组明显降低，证实沙库巴曲缬沙坦对HFpEF患者有一定治疗作用，有利于抑制心室重构，且其对HFpEF患者NYHA分级、NT-proBNP、左心房容积的改善作用均独立于降压作用之外，但仍需进一步研究证实。 4、TITRATION-HF研究 TITRATION-HF研究是一项随机、对照、双盲、多中心临床试验，旨在观察HFrEF患者使用沙库巴曲缬沙坦的安全性及耐受性；纳入标准：NYHA分级Ⅱ~Ⅳ级、射血分数≤35%、年龄≥18岁、门诊患者至少使用ACEI/ARB2周、住院患者至少使用ACEI/ARB4周；排除标准：不能耐受ACEI/ARB、伴有症状性低血压（收缩压<100 mmHg）、肌酐清除率下降〔eGFR<30ml·min-1·（1.73m2）-1〕、有血管性水肿病史、住院期间因其他原因所致心脏失代偿。 该研究将498例HFrEF患者分为保守组（n=247）和浓缩组（n=251），后根据入组前ACEI/ARB使用情况分为保守-低剂量组（沙库巴曲缬沙坦50 mg/次，2次/d，共6周）、保守-高剂量组（沙库巴曲缬沙坦200 mg/次，2次/d，共6周）、浓缩-低剂量组（沙库巴曲缬沙坦50 mg/次，2次/d，共3周）、浓缩-高剂量组（沙库巴曲缬沙坦200 mg/次，2次/d，共3周）4个亚组，结果显示，浓缩组、保守组患者低血压发生率分别为9.7%、8.4%（P=0.570），肾功能不全发生率分别为7.3%、7.6%（P=0.990），高钾血症发生率分别为7.7%、4.4%（P=0.114），血管性水肿发生率分别为0、0.8%（P>0.05）；378例（包括保守组199例和浓缩组179例）患者接受沙库巴曲缬沙坦（200 mg/次，2次/d）治疗时间超过12周，结果显示，保守组、浓缩组患者目标剂量达标率分别为84.3%、77.8%（P=0.078），保守-高剂量组、浓缩-高剂量组目标剂量达标率分别为83.8%、82.6%（P=0.783），保守-低剂量组、浓缩-低剂量组目标剂量达标率分别为84.9%、73.6%（P=0.030），证实不同沙库巴曲缬沙坦给药方式均可使HFrEF患者达到较高的目标剂量达标率，且既往使用低剂量ACEI/ARB者目标剂量达标率较高。此外，该研究还在一定程度上弥补了PARADIGM-HF研究未对ACEI/ARB剂量进行分层的不足。 5、沙库巴曲缬沙坦的指南推荐意见 2016年ESC急慢性心力衰竭诊治指南推荐ARNI替代ACEI用于经“金三角”（β-受体阻滞剂、ACEI、醛固酮受体拮抗剂）合理、规范治疗后仍有心功能不全症状的非卧床HFrEF患者，以减少心力衰竭所致住院次数、降低心力衰竭所致死亡风险（Ⅰ类推荐，B级证据）。2017年美国心脏病学会（ACC）/美国心脏协会（AHA）/美国心力衰竭学会（HFSA）联合发布的心力衰竭管理指南推荐HFrEF及射血分数≤35%的心力衰竭患者酌情使用ARNI（Ⅰ类推荐，B级证据），并推荐能耐受ACEI/ARB、有症状的NYHA分级为Ⅱ~Ⅲ级的HFrEF患者将ACEI/ARB替换为ARNI（Ⅰ类推荐，B级证据）。 |
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