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去年8月欧洲心脏病学会（ESC）年会上，作为首个探索经皮冠脉介入术（PCI）后患者长期单用替格瑞洛抗血小板治疗的大规模随机临床试验，GLOBAL LEADERS研究2年结果一经公布，立即引发国内外学者的高度关注和讨论。此后其各项亚研究分析也备受期待。美国当地时间3月17日下午，在美国心脏病学会（ACC）2019年会现场，研究者报告了GLOBAL LEADERS Adjudication Sub-StudY（GLASSY）结果，同期还有两项亚组分析发布，分别为老年亚组及稳定性冠心病合并慢性阻塞性肺病（COPD）人群的结果。下面就对这三项分析予以介绍。 一. GLASSY研究：PCI术后替格瑞洛单药治疗不劣于传统方案 1. 研究设计独特 GLOBAL LEADERS研究入选了接受PCI并置入Biolimus A9药物洗脱支架的患者，一组先采用1个月替格瑞洛联合小剂量阿司匹林的双联抗血小板治疗（DAPT），随之替格瑞洛长期单药抗血小板治疗（试验组），一组采用传统的12个月DAPT，继之阿司匹林单药治疗方案（对照组）。除Q波心梗外，其他所有终点事件直接由研究者分析，未经临床终点委员会（CEC）统一审核裁定。 本次公布的GLASSY不同于GLOBAL LEADERS研究的独特之处在于，它有独立的研究假设，终点设计不同，有独立的CEC，对所有终点进行独立的审核裁定。主要疗效终点包括全因死亡、非致死性心梗、非致死性卒中或紧急靶血管血运重建（TVR），BARC 3级或5级出血事件作为主要安全性终点，目的是评估随访2年时试验组是否不劣于、甚至优于传统对照方案。 2. 疗效终点 GLASSY纳入招募受试者最多的20家中心，最终入选7585例患者，占总数的47.5%，其中试验组3794例，对照组3791例。 2年随访显示，试验组主要疗效终点的发生率为7.1%，对照组则为8.4%，风险下降15%（RR=0.85，95%CI 0.72~0.99，P非劣效性<0.001），达到了非劣效性标准，未显示出优效性（P=0.0465）。两组单个终点事件的发生情况如图1所示，其中试验组行紧急TVR明显减少31%（RR=0.69，95%CI 0.51~0.93，P=0.015）。图1. GLASSY研究次要疗效终点。 对心梗、明确的支架内血栓形成（ST）的1年界标分析表明，尽管1年内对照组和试验组的心梗、ST发生率没有明显差异，但1年后曲线明显分离，心梗事件减少46%（RR=0.54，95%CI 0.33~0.88，P交互作用=0.062），ST减少86%（RR=0.14，95%CI 0.03~0.63，P交互作用=0.007）（图2）。图2. GLASSY研究1年界标分析。 3. 安全性终点 两组BARC 3级或5级出血事件发生率均为2.5%（RR=1.00，95%CI 0.75~1.3，P=0.99），无差异。 4. 意义解析 GLASSY是同类研究中第一项独立审核裁定终点事件的随机试验，证据更为严格可信。GLASSY结果得出，在预防2年全因死亡、非致死性心梗、非致死性卒中或TVR方面，替格瑞洛和阿司匹林合用一个月之后替格瑞洛单药治疗23个月的方案，并不劣于传统的12个月DAPT继之阿司匹林单药治疗方案。与阿司匹林单药治疗相比，试验组中替格瑞洛单药治疗患者的缺血风险并不增高，反而降低心梗、支架内血栓形成的风险，有改善预后的趋势。 此外，试验组也不增高大出血的风险。试验组中安全性没有达到更优，分析出血没有减少的原因，可能是因为样本量估算时估计的出血发生率是5%，但实际上只有2.5%，样本量不足；同时根据基线情况可以看出患者本身的出血风险并不高。总之，替格瑞洛不增加缺血风险，也不增加出血风险，这说明长期使用替格瑞洛单药抗血小板治疗是一种安全可行的选择。 二. 老年亚组：老年患者从替格瑞洛单药治疗中获益更大 1. 背景与目的 老年人群既是缺血高危也是出血高危群体，老年人群的抗血小板治疗选择一直困扰着临床医生。在接受PCI的稳定性冠心病或急性冠脉综合征（ACS）老年患者中，之前还没有评估过替格瑞洛单药治疗的有效性和安全性。 这项对GLOBAL LEADERS研究预设亚组的分析，入选15991例行PCI的患者，旨在评价年龄对2年临床预后的影响。主要终点是全因死亡或非致死性新发Q波心梗组成的复合事件。 2. 疗效终点 75岁以上老年患者共计2565例，2年随访时试验组主要终点发生率为7.2%，明显低于对照组的9.4%，差异显著（P=0.041）。对于≤75岁的人群，以上两组主要终点发生率分别为3.2%、3.4%（P=0.403，P交互作用=0.230），无明显差异。 与对照组相比，2年时试验组老年人中明确的支架内血栓形成（ST）明显减少（0.2% vs. 0.9%，P=0.043，交互作用=0.031），明确/疑似的ST发生率明显降低（0.4% vs. 1.3%，P=0.015，交互作用=0.008），差异均有统计学意义。此外，试验组全因死亡（5.7% vs. 7.9%，P=0.027，交互作用=0.084）、患者水平的复合终点事件（PoCE）（16.0% vs. 19.5%，P=0.032，P交互作用=0.134）有减少的趋势。3. 安全性终点 两组BARC 3型或5型出血的发生率没有明显差异（5.0% vs. 3.9%，P=0.180，P交互作用=0.057）。4. 临床意义 这项对老年亚组的分析表明，在接受PCI的老年患者中，与常规DAPT的对照组相比，替格瑞洛单药治疗试验组的主要终点、全因死亡、POCE、明确的ST、明确/疑似的ST发生率明显较低，提示替格瑞洛长期单药治疗对老年人群有更大益处，为高龄人群的抗血小板治疗提供了新证据。 三. 稳定性冠心病合并COPD人群：呼吸困难不影响替格瑞洛的疗效和安全性 1. 背景与目的 合并COPD的稳定性冠心病患者，发生不良临床事件、并发症的风险增高。这类患者行PCI，有关替格瑞洛的长期安全性和有效性数据有限。本项分析利用GLOBAL LEADERS研究数据，对稳定性冠心病患者使用替格瑞洛进行事后分析，评估COPD、呼吸困难不良反应对临床预后的影响。在8481例稳定性冠心病患者中，根据基线是否合并COPD分类。 2. 疗效和安全性终点 与对照组相比，试验组主要终点（3.7% vs. 4.2%，P=0.218）、BARC 3型或5型出血的发生率（2.1% vs. 1.6%，P=0.086）没有明显差异。试验组呼吸困难的发生率为17.8%，对照组为6.6%（P=0.001），呼吸困难在两组COPD人群中的发生率较高。不过，在替格瑞洛治疗的稳定性冠心病人群中，发生呼吸困难并不影响主要终点或其他事件风险（表1）。 表1. 合并COPD的稳定性冠心病患者是否发生呼吸困难的2年结果 此外，与氯吡格雷和阿司匹林治疗的COPD人群相比，2年时替格瑞洛治疗组主要终点（P=0.373）、全因死亡（P=0.538）、BARC 3型或5型出血的发生率相当（P=0.358）。 3. 临床意义 该项分析得出结论，在稳定性冠心病人群中，包括那些合并COPD的患者，与12个月氯吡格雷联合阿司匹林DAPT继以阿司匹林单药治疗相比，1个月DAPT后替格瑞洛长期单药治疗是安全的，在长期随访中主要终点的发生率相当。尽管替格瑞洛治疗的COPD患者发生呼吸困难更常见，但并不影响替格瑞洛在稳定性冠心病人群中的疗效和安全性，提示未来在接受PCI治疗的稳定性冠心病患者中，替格瑞洛单药治疗或许可以成为一种选择。 |
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