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2019年美国血液学年会——弥漫性大B细胞淋巴瘤

 昵称1ZuW1 2019-11-17

弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)是临床最常见的淋巴瘤类型,传统R-CHOP方案±自体移植能治愈50-60%患者。但如何进一步提高疗效?过去几年,以基因型未主要分类标准的R2-CHOP探索基本上都已失败告终。

DLBCL的治疗必须再细分,在今天新药层出不穷,检测和技术不断进步的大背景下,该怎么办?

先介绍一个来自瑞典的DLBCL人群数据报告(Abstract 399),分析2007-2014年间共4205例DLBCL患者,中位年龄71岁,16%的患者(N=677)中位年龄超过83岁不再适合强化疗,中位OS仅2.7个月。

其他接受治愈性强化疗的患者,2年OS未88%,2年PFS为70%。

累计5年难治复发率为23%(22-24,N=713),其中大部分(77%)在开始治疗2年内复发(N=646)。2年累计中枢神经系统复发比例为2.8%(2.7-3.4,N=126)。

从这项报告中我们看到的医学需求:1. 老年患者预后差,需要合适的治疗方案;2. 难治复发比例大约25%,比文献报告的低。

一项来自意大利针对老年(>65岁)DLBCL患者的观察数据(Abstract 398),分析2013年12月到2017年12月意大利37个研究中心共1353例患者,中位年龄76岁(65-94),68%为III-IV级。按一系列老年人群评分系统,把人群分为FIT组,UNFIT组和FRAIL组,分别为500人,304人和403人。

治疗后中位随访30个月,总体人群的3年OS为64%(61-67%)。再按老年人群评分系统再分类后,三组OS具有明显差别。其中,FIT和UNFIT组(<80岁)的3年OS为75%,UNFIT组和FRAIL组中年龄<80岁人群的3年OS为58%,而FRAIL组中大于80岁人群仅为43%。

另外,针对老年患者,SENIOR研究(Abstract 352)对比(皮下)利妥昔单抗-miniChop方案±来那度胺(R-miniCHOP vs. R2-mini CHOP)治疗80岁以上的初发DLBCL的临床三期研究,首要终点为OS。

1:1随机入组249例CD20 DLBCL(R-mini CHOP,127 vs. R2-mini CHOP,122)患者,中位年龄83(80-96)岁,IPI=0-3分,Ann Arbor II-IV。中位随访25.1个月,ITT人群中,2年OS分别为66% vs. 65.7%(P=0.98),其他指标诸如PFS,EFS,DFS均无明显差异。

ORR分别为73% vs. 83%,死亡人数为42 vs. 43人,主要死亡原因为淋巴瘤相关。3-4级不良反应分别为53% vs. 81%。

对于老年患者,尽管R-mini CHOP仍可提供65%左右的2年生存率。可惜的是,增加来那度胺并没有给患者带来生存获益。

联合来那度胺的R2-CHOP方案在初发ABC-DLBCL(ROBUST研究)人群中未达到阳性PFS终点。几乎同一时期,Ibrutinib联合的R2-CHOP在Phoenix研究中也未达终点(ITT人群,EFS为终点,HR=0.934),在进行亚组分析时(Abstract 354),研究者注意到了30.5%(N=234)的患者BCL-2和MYC双高表达人群。

ITT人群中,R-CHOP vs. R2-CHOP的患者人数分别为380例和386例,BCL-2和MYC高表达分别占29.2%和31.9%。在R-CHOP组中,双表达患者具有更差的治疗结局(EFS,HR=1.82;OS,HR=1.662),但在R2-CHOP组中,双表达不是预后差的标志。这间接说明R2-CHOP对于non-GCB型DLBCL中的双表达患者有效。

进一步分析发现,在ITT人群中,单独比较MYC-BCL-2人群,R2-CHOP相比R-CHOP具有明显临床获益,EFS的HR=0.648(P=0.045),OS的HR=0.783(P=0.39)。

Phoenix研究的亚组分析提出新的假设,R2-CHOP可能对MYC-BCL-2-high型DLBCL(non-GCB)患者有效。

DLBCL一线方案的选择除了R-CHOP外,进展仍然十分有限。老年患者无法从增加的新药中获益,目前对疾病细分的方法无法体现出R2-CHOP的治疗优越性,而失败三期中的亚组分析的结果是否可信有待观察。

但另一方面,对那些预后比较好的患者,是否可以减少R-CHOP的使用周期,减少毒副作用?

第一个问题:如何精确细分预后好的DLBCL人群?GCB或ISS,Ann Arbor分类以外还有什么方法?

PET-CT是非常重要的分类手段。已有报道认为,在霍奇金淋巴瘤或DLBCL中,由PET-CT确定的总体代谢肿瘤容积(TMTV)150cm3是预后更差的标志(高肿瘤负荷)。然而日本学者发现,PET-CT确定的代谢异质性(Metabolic Heterogeneity,MH)也具有很好的预后预测价值。MH是由一系列反应肿瘤异质性的标志组成,比如糖代谢,血流,纤维化和缺氧等。

分析86例初发DLBCL患者的治疗数据(高/低MH的界值为0.481),对比高MH和低MH,人群基线无明显差异(除骨髓浸润比例:23.3% vs. 0%),然而在治疗结局上,高MH的治疗预后往往更差,比如,5年OS分别为61.2%vs. 89.5%(P=0.0122),5年EFS分别为51.1% vs. 73.1%(P=0.0372)。在进一步单因素/多因素/Pearson相关性分析中,均验证了这一发现。

对于DLBCL患者,初发时肿瘤负荷和异质性都可能作为预后判断标准。

PET-CT除了使用在初发时以外,在6个R-CHOP疗程当中进行评估对直到后续治疗也非常重要。临床上治疗中期一般是3个周期后,但最新的一项研究(Abstract 487)尝试回答这个问题,中期PET-CT在第几个疗程后最合适?

该研究是一项Meta分析,分析1977例初发DLBCL患者的数据,来源于9个临床研究接受R-CHOP14/21或DA-EPOCH-R方案治疗,所有患者在第1-4个疗程后均有过一次PET检查。

结果发现:1.2-4个周期后的PET均可以很好的区分有/无治疗反应;2.能辨别出有效患者的最佳时间点为第二个周期后;3.能辨别出无效患者的最佳时间点为第四个周期后。

详细数据参考下表。

PET-CT指导临床方案的选择也在临床研究中得到检验(Abstract 349),研究S1001入组159例局限型DLBCL患者(非Bulky,stage I/II),R-CHOP化疗第三周期后PET-CT检测(C3D15-18)。根据中期PET结果,阴性患者(1-3分)继续给予一个周期R-CHOP即停止,阳性患者(4-5分)接受放疗后再继续化疗。

132例患者有临床数据,中位62岁,128例有中期PET数据的患者其中110例为阴性,18例阳性。随后按既定方案继续治疗,中位随访4.5年,仅5例患者发生疾病进展,2例因淋巴瘤死亡。5年PFS和OS分别为87%和90%,PET-CT阳性和阴性的预后相似。

S1001研究的长期生存达到近90%,超过80%的患者仅接受4个周期的R-CHOP即可。

无独有偶,一项来自加拿大的数据库分析,采用与S1001相似的PET指导局灶性DLBCL的初发治疗策略的观察数据(Abstract 401)。319例患者中位年龄68岁,中位随访6.25年(0.42-14.25年)。

3个周期R-CHOP之后,80%患者PET转阴。总体5年OS为87%(阴性:90%;阳性:74%),5年PFS为84%(88% vs. 74%)。

这两项研究的结论基本相似。对于局部性DLBCL(stage I/II,无B症状,Bulky<10cm)患者,根据中期PET结果调整后续方案。80%患者可获得PET转阴,可能不需要用满6个周期R-CHOP;20%的PET阳性患者,后续放疗/化疗仍有不错的治疗结局。长期生存大约能达到90%。

常规化疗后仍然进展的患者,预后比较差。一项多中心数据库回顾分析发现(Abstract 400),5112例DLBCL患者常规治疗后1125例患者发生进展(22%),中位年龄68岁,中位进展时间(TTP)为11.8个月。1125例PD患者随访中位21个月,732(65%)患者死亡且进展后24个月的OS率仅为35%。

PD后死亡的最大影响因素是TTP。早期复发(<6个月TTP)患者相比后期复发(>36个月)的24个月OS差距巨大(18%vs. 69%,P<0.0001)。因此,对于早期复发患者,必须快速寻找更合适的替代疗法,这一判断可能不应该超过4个周期的R-CHOP化疗。

最后介绍一个关于淋巴瘤评估标准的报告(Abstract 489)。一直以来,Cheson标准是最常用的淋巴瘤疗效评估标准,Cheson标准的特点包括二维测量﹑强调PET-CT的作用等。但临床研究的应用过程中,仍遇到不少问题,比如,PET-CT不适合作为临床研究的随访工具,PET-CT阴性就不用考虑CT结果么?CT有残留病灶又没有PET或活检数据如何判断等。

请参考今年发表的一篇中文论述(有需要可以留言)。

2017年,Anas Younes等美国学者参考RECIST标准/Lugano标准,提出一种一维判断淋巴瘤临床疗效的标准,称为RECIL 2017。

以CR为例,RECIL 2017规定需要满足:所有病灶消失,靶病灶最长直径综合下降超过30%,PET阴性(最长直径下降不到30%且PET-CT正常不能叫CR,需要活检支持)。PD是:靶病灶最长直径总和增加>20%,出现新病灶等。

分析GOYA研究数据(G-CHOP vs. R-CHOP),对比RECIL 2017和Lugano 2014标准。1334/1418例患者有PET数据,对比两个标准:治疗结束的CR率(EOT CR)符合度达到92.5%。然而,40/63(63.5%)患者根据Lugano判断为PD的患者根据RECIL 2017则为PR或MR。

RECIL 2017判断的EOT CR是PFS(HR,0.32;P<0.0001)和OS(HR,0.26;P<0.0001)的良好预后因素;相应的,Lugano2014则为PFS(0.31;P<0.0001)。因此,按照RECIL 2017重新统计GOYA研究,依然为阴性结果(RECIL:HR,0.95;p=0.64;GOYA:HR,0.94;p=0.47)。

RECIL 2017和Lugano 2014疗效标准在GOYA中的判断价值高度一致,但一些RECIL 2017判断的PD在Lugano 2014中则非PD案例,如PET阴性但CT有残留。需要进一步观察对比哪个更适合临床研究和临床应用。

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