 2019年美国心脏协会（AHA）科学会议于11月16－18日在宾夕法尼亚州费城召开，中国医学论坛报第一时间为您带来大会最新资讯。
周鹏教授 LDL-C合成的关键酶3-羟基-3甲基戊二酰辅酶A（HMG-CoA）还原酶的确定，引发了一场“他汀的革命”。 PCSK9（前蛋白转换酶枯草溶菌素9，proprotein convertase subtilisin/kexin type 9）的发现，降脂治疗进入了“后他汀时代”。 最近几年来，通过最现实的单克隆抗体技术，PCSK9抑制剂一路狂飙突进。那么，利用基因沉默、基因干扰、反义核酸等方面的思路来靶向、抑制PCSK9的功能，能否可行呢？能否瓜熟蒂落呢？ Inclisiran应运而生。 与单抗类PCSK9抑制剂药物不同，作为一款干扰药物，inclisiran通过干扰RNA直接抑制肝脏中PCSK9蛋白的合成，从而降低了肝脏LDL-C受体的降解，增加了肝脏清除LDL-C的能力，实现LDL-C水平的大大降低。 与2个多月前在巴黎欧洲心脏协会科学年会上公布的ORION-11结果相呼应，今天，美国东海岸历史文化名城费城宾夕法尼亚国际会议中心，上述问题有了进一步答案：在今天的美国心脏协会（AHA）科学年会首先公布的“最新科学突破”会场上，引人注目的ORION-10临床试验目的和结果如下： 目的 评估Inclisiran在动脉粥样硬化心血管病且LDL-C水平升高患者中的安全性和疗效。 结果 每年注射两次的Inclisiran能安全地降低LDL-C水平增高、同时在服用最大耐受量他汀的动脉粥样硬化心血管病（ASCVD）患者的LDL-C水平。 和安慰剂相比较，在用药后的第510天，Inclisiran降低58% LDL-C水平（安慰剂调整）；在用药后第90-540天，Inclisiran降低56% LDL-C水平（时间平均调整）。 第一：和安慰剂相比，Inclisiran大幅度降低LDL-C水平。 第二：没有发现Inclisiran在肝、肾、肌肉和血小板毒性方面的证据。 第三：在安慰剂组和Inclisiran组之间，严重副作用没有差别。 第四：其它不良反应，Inclisiran和安慰剂相似。 潜在的肝毒性是大家共同的担忧，但与ORION-11和更前期的临床试验结果一致：Inclisiran有良好的安全性，这一点，至关重要。 ORION-10的结论 ORION-10这个入选1561名患者的随机、双盲、安慰剂对照的III期临床试验结果表明：动脉粥样硬化心血管病且LDL-C水平升高并在接受最大耐受量他汀治疗的患者中，每年注射两次Inclisiran能安全地（进一步）降低LDL-C水平。 第一：PCSK9这一新靶标的发现，把我们带进了“后他汀时代”。尽管增对PCSK9的靶向治疗药在设计很困难，但随着单克隆抗体技术、基因工程技术的发展，以后这方面药物的开发，必是“千树万树梨花开”之局面。 第二：血脂管理过程中，患者用药的依从性不好是一个非常严重的问题。PCSK9抑制剂把用药的周期延长到了一月一次或两次。Inclisiran更进一步，把用药周期延长到了一年两次，这是Inclisiran这类药的卖点和核心竞争力，也是慢病时代药物R&D的一个趋势。 第三：所有PCSK9靶向治疗药物还要经历上市后长期安全性的监测——这是更漫长的所谓IV期临床试验。 第四：除他汀类药物以外，能够降低LDL-C水平的药物很多，但目前几乎、几乎所有的降脂药带来的临床得益，都是建立在他汀类药物基础上的，所以“胆固醇学说”或“LDL-C学说”并不完美。 第四：靶向PCSK9的药物，大幅度降低LDL-C的事实已经呈现在我们面前，那么，离开他汀，单独的靶向PCSK9药物能否降低心血管方面的死亡和全因死亡，是一个重要的问题，也是对“胆固醇学说”的重要检验，但单独的靶向PCSK9药物的临床试验，不是“顺理成章”的事，因为他汀类药物的成功和伦理道德问题….. |
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