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特约撰稿专家  金美玲 主任医师 博士生导师 复旦大学附属中山医院 肺功能室主任 呼吸与危重医学科气道疾病亚专科主任 中国医师协会变态反应分会副会长 中国罕见病联盟呼吸病学分会副主委 上海医学会呼吸分会哮喘学组副组长 中国医药教育协会慢性气道疾病分会常委 中国研究型医院学会罕见病分会理事 上海医师协会整合医学分会委员 在哮喘、慢阻肺等慢性气道疾病及淋巴管肌瘤病等呼吸罕见病方面有深入研究。承担十三五科技部国家重大慢性非传染性疾病防控研发项目子课题、国家自然基金及多项省部级科研项目。以第一或通讯作者发表论文 100 余篇，参与编写著作数十部。指导硕士及博士研究生 20 余名。 导 读 支气管哮喘（哮喘）通常以慢性气道炎症为特征 [1,2]，抗炎治疗在哮喘治疗中有着重要意义。糠酸氟替卡松（FF）是一种新型的吸入性糖皮质激素（ICS），在抗炎方面有哪些优势？糠酸氟替卡松和维兰特罗联合治疗哮喘，又能呈现怎样的效果呢？ 抗炎治疗——哮喘治疗的基石 气道炎症与哮喘的发作密切相关。有研究发现 [3]，哮喘患者的血液中嗜酸性粒细胞数量越多，患者哮喘发作的频率越高；提示气道炎症反应越严重，患者越容易哮喘发作。 抗炎药物可减轻气道炎症，降低气道高反应性，在临床上可作为哮喘的治疗药物。 我国《支气管哮喘防治指南（2016 年版）》 [2]推荐，糖皮质激素是最有效的控制哮喘气道炎症的药物，吸入为首选途径，吸入性糖皮质激素（ICS）局部抗炎作用强，药物直接作用于呼吸道，所需剂量较小，全身性不良反应较少 [2]。 GINA2019 [1]指出规律使用 ICS 是哮喘治疗的基石。那么，糠酸氟替卡松作为一种 ICS，在抗炎治疗中有哪些优势呢？ 糠酸氟替卡松——更强抑制炎症因子，持久抗炎 由于 17α糠酸基团的结构存在，糠酸氟替卡松（FF）与糖皮质激素受体（GR）结合更完全 [4]。因此，与其他糖皮质激素相比，糠酸氟替卡松显示出更强的受体亲和力。有文献对比了多种糖皮质激素在体外试验中的受体亲和力 [5]，结果显示，糠酸氟替卡松相对受体亲和力明显高于丙酸氟替卡松（FP）和布地奈德（图 1）。  图 1. 糖皮质激素与受体的相对亲和力 另一项研究 [6]通过对人肺上皮细胞体外培养，分别给予多种糖皮质激素干预（糠酸氟替卡松、丙酸氟替卡松、布地奈德等有效成分），来检测各种糖皮质激素对核因子-κB（NF-kB）、脂多糖诱导的肿瘤坏死因子（LPS-TNF）等炎症因子生成的抑制作用强度。 结果显示，糠酸氟替卡松相比丙酸氟替卡松和布地奈德更强抑制 NF-kB 和 LPS-TNF 释放（图 2）。  图 2. 糖皮质激素对炎症因子生成的抑制作用强度 如上所述，糠酸氟替卡松有更强的抗炎作用。 糖皮质激素受体核转位是糖皮质激素发挥作用的基本和必要因素。一项体外研究 [7]对比了糠酸氟替卡松和丙酸氟替卡松（FP）可持续诱导糖皮质激素受体核转位的时间，结果显示糠酸氟替卡松可持续 30 小时诱导糖皮质激素受体核转位，抗炎作用更持久。 该特性在人体试验中得到了进一步验证。有研究 [8]对 FF/VI 100/25ug 停药后可提供的抗炎作用的持续时间做了研究，结果显示， FF/VI 100/25ug 一日一次连续用药 14 天后停药，显著的抗炎作用仍可持续 3 天。 通过上述的研究可以看出，糠酸氟替卡松是一种强效且长效的 ICS，为哮喘抗炎治疗提供了更好的选择。在哮喘的治疗中，常将 ICS 和长效 β2 受体激动剂 (LABA) 联合使用。 GINA 2019 [1]指出 ICS/LABA 是中重度哮喘的首选控制药物。那么糠酸氟替卡松联合维兰特罗治疗哮喘，效果如何呢？ 索尔福德肺健康研究（SLS 研究）结果显示：糠酸氟替卡松/维兰特罗 (FF/VI) 较一天多次的 ICS/LABA，哮喘控制改善提高 25% 支气管扩张剂是 COPD 管理的基石，可以改善临床症状和肺功能，与 ICS 强强联合，即糖皮质激素 长效支气管扩张剂复合制剂 (ICS/LABA) 治疗，能达到最理想的防治效果。 一项发表在 The Lancet 上的真正模拟临床实践的 RCT 研究——索尔福德肺病研究（Salford Lung Study ClinicalTrials，SLS）结果显示 [9]，症状性哮喘患者起始治疗采用糠酸氟替卡松/维兰特罗对哮喘控制的改善优于常规治疗（ICS 或其他 ICS/LABA）。 针对哮喘控制测试评分（ACT）基线< 20 的患者进行主要有效性分析。在主要有效性分析人群中，24 周时，糠酸氟替卡松/维兰特罗组成为应答者（ACT 评分 ≥ 20 或较基线增加 ≥ 3）的比例显著高于常规治疗组（71% vs 56%；OR：2， 95%CI：1.70 - 2.34；P < 0.0001）。这种获益在所有亚组中均保持一致。 24 周时，糠酸氟替卡松/维兰特罗组和其他 ICS/LABA 常规治疗亚组的应答者比例分别为 70% 和 56%，即糠酸氟替卡松/维兰特罗 (FF/VI) 较一天多次的 ICS/LABA，哮喘控制改善提高 25%（OR:1.95, 95% CI 1.60～2.38）。 糖皮质激素是控制哮喘气道炎症的有效药物。糠酸氟替卡松是糖皮质激素的一种，可与糖皮质激素受体结合更完全，且抗炎作用更持久。临床研究显示糠酸氟替卡松/维兰特罗较一天多次的 ICS/LABA，哮喘控制改善提高 25%。期待糠酸氟替卡松/维兰特罗未来能够得到更广泛的应用，惠及更多患者。  扫码答题，看看知识点都掌握了吗？ 参考文献： [1] GINA 2019 https:///pocket-guide-for-asthma-management-and-prevention/ [2] 中华医学会呼吸病学分会哮喘学组. 支气管哮喘防治指南（2016 年版）.中华结核和呼吸杂志，2016, 39(9): 675-97. [3] Tran T N, Khatry D B, Ke X, et al. High blood eosinophil count is associated with more frequent asthma attacks in asthma patients[J]. Annals of Allergy Asthma & Immunology, 2014, 113(1): 19-24. [4] Biggadike K, Bledsoe RK, Hassell AM, et al. X-ray crystal structure of the novel enhanced-affinity glucocorticoid agonist fluticasone furoate in the glucocorticoid receptor-ligand binding domain. J Med Chem, 2008, 51(12): 3349-52. [5] Valotis A, Högger P. Human receptor kinetics and lung tissue retention of the enhanced-affinity glucocorticoid fluticasone furoate. Respir Res, 2007, 8: 54. [6] Salter M, Biggadike K, Matthews JL, et al. Pharmacological properties of the enhanced-affinity glucocorticoid fluticasone furoate in vitro and in an in vivo model of respiratory inflammatory disease. Am J Physiol Lung Cell Mol Physiol, 2007, 293(3): L660-7. [7] Rossios C, To Y, To M, et al. Long-acting fluticasone furoate has a superior pharmacological profile to fluticasone propionate in human respiratory cells. Eur J Pharmacol, 2011, 670(1): 244-51. [8] Bardsley G et al. Resp Res 2018; 19:133 [9] Woodcock A , Jørgen Vestbo, Bakerly N D , et al. Effectiveness of fluticasone furoate plus vilanterol on asthma control in clinical practice: an open-label, parallel group, randomised controlled trial[J]. Lancet, 2017, 390(10109):2247. |
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