神经病理性疼痛

封面摄影：邓敏兴老师

神经病理性疼痛患病率很高，但是并不被神经科大夫（我）所重视，认为是细枝末节。这一次趁着讲课的机会，自己也补一补课。

疼痛的定义与分类

国际疼痛学会（IASP）对疼痛的定义：与实际或潜在组织损伤相联系的一种不愉快的感觉或情感体验。

疼痛粗略地可分为两类：伤害感受性疼痛与神经病理性疼痛。

疼痛可以是机体的一种保护性机制，是对身体正在进行或即将发生的组织损伤做出的警告。例如，手指被烫后引起的躲避（屈曲反射）。这种疼痛属于伤害感受性疼痛的范畴，它是急性的（快痛），由伤害感受器介导，可以没有组织损伤（手指不一定被烫伤）。

如果组织损伤，会继发炎症反应，促进组织修复，同时释放各种介质，刺激伤害感受器，导致疼痛，这种疼痛称作炎症性疼痛，也属于伤害感受性疼痛，但它并不具备警告功能，例如骨关节炎、脚扭伤、肌肉拉伤、骨折所伴随的疼痛。在炎症性疼痛中，长时间的过度刺激可以导致伤害感受系统敏感度的变化（神经突触可塑性）。伤害感受性疼痛又可分为躯体性（多见）与内脏性（少见），慢性躯体性疼痛定位明确，常常继发于退行性变（如骨关节炎），内脏器官对常见的疼痛刺激不敏感，例如切割、烧灼，但对缺血、炎症、扩张敏感。

下表列出了神经病理性疼痛与伤害感受性疼痛的区别。神经病理性疼痛没有转导（将伤害感受性刺激转化为电信号）的过程。在这种疼痛中，组织损伤直接作用于躯体感觉系统，导致异位放电。

1994年IASP首次提出了神经病理性疼痛的概念：由神经系统的原发性损害或功能障碍（dysfunction）所引发或导致的疼痛。这个定义的边界不够清晰。首先，我们很难将神经病理性的功能障碍（dysfunction）与生理性的神经可塑性区分开来，将疼痛归因于特定的疾病，比如丘脑梗死，更具有可操作性。其次，神经系统的概念过于宽泛，一些疼痛是神经系统损害的继发表现，将其纳入神经病理性疼痛的概念不符合初衷，例如运动神经元病常常伴有肌肉痉挛，显然这种疼痛不属于神经病理性疼痛的范畴。

因此，2008年IASP又对神经病理性疼痛的定义进行了更新：由躯体感觉系统的疾病或损害所导致的疼痛。新的定义将“功能障碍”与“神经系统”做出了更改。这一新的定义试图解决以下问题：1.将神经病理性疼痛与继发于强烈刺激所致的伤害感受系统的神经可塑性改变（例如炎症性疼痛）区分开来；2.将神经病理性疼痛与运动神经系统所致的疼痛区分开来。

根据解剖部位不同，神经病理性疼痛又可分为周围性与中枢性，常见类型见下表。

流行病学

神经病理性疼痛的患病率约7-10%。女性较男性更多见（8% vs 5.7%）。50岁以后较50岁以前更常见（8.9% vs 5.6%）。

临床表现

神经病理性疼痛持续时间一般超过3个月（慢痛），疼痛部位与受损区域有对应关系。其阳性症状和阴性症状见下表。

痛觉过敏与触痛也是神经病理性疼痛的特点，其他体征见下表。

神经病理性疼痛常常合并焦虑、抑郁、失眠等情感障碍。疼痛是一种主观感受，精神性因素也参与了疼痛的发展。精神性因素可以导致急性疼痛向慢性疼痛转化，而疼痛本身也会影响情绪。

诊断

对可疑患者进行临床评估项目

不同类型神经病理性疼痛症状与体征分布

诊断流程

发病机制

外周机制

1.外周敏化（下图）

定义：伤害感受器（背根神经元）被激活的阈值下降或被激活后放电频率增加。外周敏化一般发生在组织损伤或炎症处。大多数患者在损伤修复和炎症消退后，这种状态就会解除。然而，当损伤或疾病的反复刺激导致伤害性感受持续存在时，初级传入神经元的改变也将继续存在。炎症介质如降钙素基因相关肽、P物质等可导致外周敏化。这些物质可以敏化和兴奋伤害性感受器，导致放电阀值的降低（痛觉过敏，触摸痛）和异位放电（自发痛）的产生。

2.离子通道的表达（下图）

损伤后神经纤维自发放电可以导致自发性疼痛，其发生的机制之一是因为脊髓背根神经节和受损神经末梢钠通道的表达增多。自从发现此机制后，临床前期实验又进一步表明疼痛的产生与钠通道表达增多密切相关（卡马西平止痛机制）。某些类型的钙通道及钾通道的改变也在神经病理性疼痛的产生中也起到一定的作用。神经损伤后背根神经节合成以及向其轴突突触前膜运输钙通道α2δ亚基增多，导致兴奋性增加，这些钙通道是加巴喷丁、普瑞巴林的主要作用位点。

3.表型转换

当神经细胞分化完成后，只能行使特定的功能，例如Aδ和C纤维传递疼痛。神经受损后，影响神经功能的大量基因发生上调和下调的改变。由于基因表达影响神经元功能，可能会导致神经纤维表型改变。例如C纤维表达的一些神经调质（P物质）被其他类型的纤维所表达。这能部分解释触摸痛的机制。

4.感觉性去神经支配和侧支神经纤维的生芽

感觉神经受损后，萎缩改变如华勒变性可导致神经细胞体积和轴突直径的缩小，最终导致神经元的死亡。这也使表皮内感受器密度降低。根据神经损伤的类型不同，这些变化可以导致感觉缺失、痛觉过敏和疼痛增加（幻肢痛）。切断神经与其末梢之间的连接可以导致神经营养因子的丢失，而这些因子对神经的生长和维持以及信号转导都十分重要。在慢性痛患者的皮肤活检中发现C纤维的密度降低，伴随这一反应的即是侧枝神经纤维的生芽。

5.交感神经维持性疼痛（下图）

交感神经维持性疼痛是指由异常的交感神经系统维持和增强的疼痛。交感神经系统与躯体感觉系统的联系包括：初级感觉纤维上表达α肾上腺素受体；交感神经生芽进入背根神经节；交感神经介导血管收缩功能障碍引起局部氧供与营养障碍。这种疼痛表现为：受累肢体温度与颜色改变，肿胀或萎缩，温度与应激加重疼痛。这种疼痛可以用酚妥拉明试验来验证。

脊髓机制（下图）

神经元对伤害性刺激反应的时间和空间总和的变化（突触可塑性）是神经病理性疼痛脊髓机制的一个重要组成部分。

在神经环路水平，由神经损害产生的伤害性信号通过皮层的下行抑制或易化作用到脊髓背角神经元，在脊髓层面进行调节。

而在细胞水平，中枢神经系统内伤害性信号的传递主要是由细胞和胞内成分进行调节，如离子通道（钠通道、钙通道、钾通道）、离子型和代谢型受体（如NMDAR，与突触可塑性密切相关）、炎症细胞因子（激活的胶质细胞释放）、神经生长因子等。在实验中，NMDA受体拮抗剂能够有效减少中枢敏化，但止痛效果欠佳，可能与治疗谱窄有关。

脊髓上中枢神经机制

痛觉信号可以在脊髓上水平改变。慢性疼痛患者的大脑与正常人是不同的，如丘脑和扣带回皮质区域的神经递质的代谢及浓度就不相同，而这些不同与疼痛的性质有明显关系。这种改变可以解释疼痛与情绪的关系。

去抑制机制

脊髓水平

当伤害性刺激传递到较高的皮质中枢时，会促使一系列减轻疼痛的抑制神经元活化。在脊髓水平，初级传入（背根神经节）末端的γ-氨基丁酸和氨基乙酸的释放增加，导致背角中间抑制性神经元活动增强。

当神经损伤后，会出现抑制性电流的大量减少，导致γ-氨基丁酸的生成与释放机制功能失调。而神经损伤后还会出现脊髓背根神经节表达μ-阿片的受体减少和脊髓次级神经元对阿片类药物的敏感依从性下降。这种在脊髓水平的去抑制现象介导了神经病理痛的中枢敏化。

脊髓上水平（见下图）

传导伤害性信号的下行抑制传导通路起源于水管周灰质、蓝斑、扣带前回、杏仁核、下丘脑，在下传至脊髓之前，需经过脑干中央导水水管周围灰质核团的转换。这些通路涉及的抑制性递质包括去甲肾上腺素，5-HT，多巴胺，内生性阿片肽。神经损伤后，这些下行抑制通路功能减弱。抗抑郁药作用机制基于此。

治疗

各种指南推荐的治疗药物见下表。一线治疗首选钙通道拮抗剂（普瑞巴林、加巴喷丁）以及抗抑郁药物（三环类、文拉法辛、度洛西汀），三叉神经痛首选卡马西平。

参考文献

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