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慢性淋巴细胞白血病（CLL）是一种异质性疾病，Bruton酪氨酸激酶(BTK)抑制剂的问世为CLL治疗带来突破性进展。Acalabrutinib是新型二代BTK抑制剂剂，目前已获美国食品药品监督管理局（FDA）批准用于套细胞淋巴瘤。在12月初即将召开的美国血液学会年会（ASH）期间，将有多项CLL重要研究结果公布，其中也包括acalabrutinib的相关研究进展。【肿瘤资讯】特邀中国医学科学院血液病医院的邱录贵教授对CLL最新进展及acalabrutinib的相关应用进行了采访，详情如下。 中国医学科学院血液病医院（血液学研究所）淋巴肿瘤中心主任 新药叠出促CLL走进靶向治疗时代 邱录贵教授：当前国际在CLL方面研究得非常深入。上个月于英国爱丁堡召开的第20届国际慢性淋巴白血病工作组（iwCLL）大会上公布了许多最新研究进展。CLL无论是在基础研究、诊断还是治疗方面，进展都十分迅速。在治疗方面，CLL已进入靶向治疗时代。九十年代前，CLL治疗主要以烷化剂苯丁酸氮芥为基础；九十年代后，随着氟达拉滨、利妥昔单抗的先后出现，CLL治疗开始进入免疫化疗时代，包括应用于年轻患者的FCR方案、应用于老年患者的苯丁酸氮芥联合利妥昔单抗或利妥昔单抗联合COP方案等。随后，又出现了人源化CD20单抗，如苯丁酸氮芥与GA101(Obinutuzumab)联合作为老年CLL患者的治疗方案。由于上述治疗进展，CLL治疗的近期有效率和长期生存率均得到了显著改善。 近十几年，随着我们对以CLL为代表的惰性B细胞淋巴瘤分子发病机制的了解，我们知道B细胞受体信号通路激活和下游相关激酶活化是CLL发病的重要分子机制，针对这些关键激酶开发出了一系列的小分子靶向药物，其中最有代表性的为BTK抑制剂（如伊布替尼）以及PI3Kδ抑制剂，并且已在临床中显示出很好的疗效。除了BTK抑制剂之外，还有一个非常重要的药物进展就是BCL2抑制剂venetoclax，在CLL、套细胞淋巴瘤和滤泡淋巴瘤等惰性淋巴瘤中也显示出非常好的效果。总的来说，目前包括CLL在内的惰性淋巴瘤的治疗已经进入分子靶向治疗时代。 靶向治疗时代，FCR方案仍是部分CLL患者的优选方案 邱录贵教授：去年美国血液学会年会（ASH）公布了3项伊布替尼治疗CLL的相关大型临床试验，主要涉及老年患者、年轻患者的治疗以及一线方案优劣性的比较，结果证实无论是青年患者、老年体弱患者还是高危患者，伊布替尼均表现出很好的优越性。基于研究的良好结果，今年美国国立综合癌症网络（NCCN）第3版指南将伊布替尼单药作为CLL年轻及年老患者的一线方案推荐。而在中国，考虑到当前的基本经济水平，应用伊布替尼单药治疗作为优选方案时需要慎重，因为伊布替尼需长期持续服药。另外，相关研究也显示对于预后良好的CLL患者，在无进展生存、总生存及总体治疗反应方面，伊布替尼单药或联合利妥昔单抗治疗并不优于FCR方案，而有限（4-6）疗程的FCR方案对于年轻、无高危因素的CLL患者甚至有潜在治愈的可能性。有研究通过中位时间超过12年的随访发现，近90%的无预后不良因素的CLL患者无病生存时间超过10年，可以说达到了临床治愈。因此，我个人认为FCR方案对年轻非高危的CLL患者而言更是优先推荐。 二代BTK抑制剂acalabrutinib在CLL治疗中疗效突出 邱录贵教授：除了刚刚提到的一代BTK抑制剂伊布替尼，新型的二代BTK抑制剂也在陆续研发或上市，比如国内即将上市的zanubrutinib（泽布替尼）以及阿斯利康公司研发的acalabrutinib（阿卡替尼）。一项II期临床研究显示，对于伊布替尼不耐受或使用中出现疾病进展或复发／难治的CLL患者，acalabrutinib均显示出很好的疗效，有效率超过70%，其中约5%的患者可达完全缓解。对于伊布替尼不耐受的患者，更换为acalabrutinib后，不良反应减少。ACE-LY-308随机对照研究显示，acalabrutinib在复发／难治性CLL患者中的疗效明显优于苯丁酸氮芥联合利妥昔单抗。当前，NCCN指南已经将acalabrutinib列为复发／难治CLL治疗的一类推荐。 即将召开的ASH会议将公布2项关于acalabrutinib非常重要的临床研究:一项是acalabrutinib一线治疗老年合并P53突变或缺失的CLL患者，另一项是应用acalabrutinib治疗初治CLL患者。第二项研究是将苯丁酸氮芥联合GA101作为对照组，与acalabrutinib单药或联合GA101（AG方案）进行疗效比较。据悉，该研究结果喜人：AG方案IRC评估的总有效率（ORR）为94%（89.3%～96.5%），完全缓解（CR）率为13%，acalabrutinib单药组的ORR为85%，1例获得CR。相比之下，对照组的有效率80%左右，很少有患者达到完全缓解。 虽然不是头对头的临床试验设计，但与iLLUMINATE研究结果相比，AG方案较伊布替尼联合GA101（IG方案）疾病进展风险下降，并且在深度缓解和完全缓解率方面，AG方案的结果更优。 另外，acalabrutinib在临床研究中也表现出良好的安全性。例如，上述临床试验显示AG方案房颤发生率约3%，而在iLLUMINATE试验中，IG方案房颤发生率12%左右。就此结果而言，acalabrutinib或许为患者带来了更安全有效的BTK抑制剂选择，患者可从中获得更多受益。 |
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