PF-06651600工艺解析

PF-06651600（Pfizer）是一种JAK3抑制剂，可以用来治疗斑秃，类风湿性关节炎，节段性回肠炎，溃疡性结肠炎等

下图是PF-06651600合成逆分析：

初始合成路线：

后期生产工艺经过了一些改动：

1. 化合物5的制备不用chiralSFC，使用了拆分

2.  API 1的合成不使用丙烯酰氯，使用3-氯丙酰氯，然后消除构建双键

这里分析下下一些步骤：

反应条件：K₂CO₃ (3.2 eq)，water：MIBK (5:1),90°C，22h。

由于原料7更好除去，所以选择7过量一点，1.03eq。

操作流程：

1. 反应结束，降温，加入乙酸乙酯。水洗浓缩，加入甲醇，浓缩，共循环三次知道MIBK残留小于5%。加入甲醇，晶种，老化，加入水，搅拌。升温至55°C，打浆7h，冷却，过滤，干燥。

其中甲醇对于下一步Pd/C/H₂脱苄影响较大，氮原子上会有还原胺化上甲基副反应，所以不能有甲醇残留，用水打浆是为了彻底除去甲醇。

 该操作中有两个控制点：

1. 甲醇残留控制

2. MIBK夹带残留控制

能否把这两个控制点取消掉？如何通过工艺改进让工艺更加简单robust？

有一些可以改进的地方：

1. 溶剂种类太多，水，MIBK, EA,MeOH

2. 工艺繁琐

在溶剂的选择上，可以做一些改进，最终可以形成这样的工艺（任何的SNAr反应都可以这样）：

A溶剂反应，反应结束，加入水，直接拿到固体，烘干结束。

1. 使用两种溶剂，最多三种（包括水）

2.取消夹带，或者这里通过合适手段，不设溶剂残留指标：比如同一种溶剂夹带

总结：

1. 嘧啶氯可以扛得住90°C下碱水搅拌

2.工艺中有两种原料，有一种好除去，一种不好除去，一般会让好除去的过量，哪怕是好除去的要贵不少，这样工艺更加robust。

原始文献：OPRD 2019 APSP

DOI: 10.1021/acs.oprd.9b00198