糖尿病与肥胖——体重管理观念的革新与进展PP-HI-CN-3120目录312糖尿病合并肥胖患者的综合管理策略糖尿病患者面临体重管理
困境解密糖尿病与肥胖人类正在面临肥胖危机：全球肥胖人群比例升高2016年全球成人、儿童和青少年BMI分布男性女性成人(≥20岁)
儿童和青少年(5-19岁)成人(≥20岁)儿童和青少年(5-19岁)2525年龄校正平均BMI(kg/m2)年龄校正平
均BMI(kg/m2)20201515年年19801980199019902000200020102010全球女孩肥胖变化趋势
全球男孩肥胖变化趋势肥胖人群比例(%)肥胖人群比例(%)肥胖定义为超过世界卫生组织生长参考值的中位数2个SDNCDRis
kFactorCollaboration(NCD-RisC).Lancet.2017Dec16;390(10113)
:2627-2642.我国约60%的糖尿病患者面临“重”的威胁我国糖尿病合并超重/肥胖患者约60%243%16.7%我国超重/肥
胖男性中，近2/3患有严重CMD1(无CMD)(轻度至中度CMD)(严重CMD)BMI:≥28kg/m2BMI:24-27.9k
g/m2合并比例(%)CMD,cardiometabolicdisease心血管代谢疾病(向心性肥胖，高水平的甘油三酯，
高血压，高血糖，高密度脂蛋白胆固醇降低，心血管疾病[CVD])被划分为0期，1期或2期。超重/肥胖定义为BMI≥25kg/m2一
项具有代表性的大型横断面研究，采用基于地理区域、人口规模和经济状况的多阶段抽样调查，纳入45093名≥20岁的糖尿病患者，旨在调查
基于中国成年人不同的BMI水平，对CMD分期的比例和相关因素3B研究是一项全国范围的横断面研究，共纳入104家医院(涵盖内分泌科、
心血管内科、肾脏科)的24512例门诊患者。研究旨在评估我国T2DM患者血糖、血脂、血压(3B)达标情况以及不同BMI患者达标情况
1.HouX,etal.DiabetesMetabResRev.2018Feb;34(2).2.ZhouX
H,etal.PlosOne.2016,11(1):e0144179.超重/肥胖意味着什么？不同体重变化对糖尿病发病
风险的重要影响10年随访期间，与稳定肥胖组相比，体重减轻组发生糖尿病的风险更低，与稳定非肥胖组相似各组随访期间的糖尿病累积发生率稳
定肥胖组体重增加组[95%CI0.57,0.87]P=0.002体重减轻组[95%CI0.14,0.76]P=0.0
09稳定非肥胖组[95%CI0.18,0.28]P＜0.001时间(年)一项回顾性队列研究，利用美国国家健康和营养调查(
NHANES)数据，共涉及21,554例参与者，随访时间长达10年，旨在评估从青年时期到中年时期不同体重变化情况与糖尿病发病风险之
间的相关性StokesA,etal.DiabetesCare.2018May;41(5):1025-1031.全身性
肥胖/中心性肥胖均可增加糖尿病发生风险超重和肥胖者的糖尿病发生风险较体重正常者增加约2-6倍，2级腹型肥胖者的糖尿病发生风险是腰围
正常者的4-5倍男性女性病例数标准化糖尿病发生率例/100000(95%CI)HR(95%CI)病例数标准化糖尿病发生率
例/100000(95%CI)HR(95%CI)BMI(kg/m2)偏轻(<18.5)104112.4(84.7-
140.2)0.64(0.52-0.77)182117.9(89.9-145.9)0.61(0.53-0.71)正常体重(
18.5-24.9)2183195.4(188.6-202.2)1.00(0.96-1.05)3492200.1(193.2
-206.9)1.00(0.97-1.04)超重(25.0-29.9)2366537.3(519.4-555.1)2.87
(2.76-2.98)3680528.8(511.2-546.3)2.35(2.28-2.42)肥胖(≥30.0)43110
55.9(1023.7-1088.1)6.10(5.54-6.72)9781047(1015.2-1080.0)4.36(
4.09-4.65)腰围(cm)正常男性≤94.0;女性≤80.03781178.6(169.7-187.5)1.00(0
.96-1.04)2914116.7(109.9-123.5)1.00(0.96-1.04)1级腹型肥胖男性94.1-102.
0女性80.1-88.09477138(663.8-763.8)3.06(2.87-3.26)2690408.2(392.
4-423.9)2.19(2.11-2.27)2级腹型肥胖男性>102.0;女性>88.03561379.9(1309.3-
1450.6)5.16(4.65-5.73)2728843.7(829.8-857.6)3.94(3.78-4.10)按照
CKB研究人群的年龄和研究地区结构标准化一年龄和研究区域分层，校正教育水平、收入、职业、吸烟、饮酒、体力活动及糖尿病家族
史中国慢性病前瞻性研究(CKB)于2004~2008年在中国10个地区(5个城市，5个农村)开展，纳入482,589例受试者，其
中男性198,574例，女性284,015例。平均9年的随访期间，13,416例受试者被新诊断为糖尿病。采用BMI评估全身性肥胖，
采用腰围评估中心性肥胖。通过Cox比例风险模型，评估基线时全身性肥胖和中心性肥胖与糖尿病发生风险的相关性BraggF,eta
l.DiabetesCare.2018Mar;41(3)_494-502.糖尿病和高BMI导致癌症负担的风险升高研究显示：
肥胖和高BMI共同作用，可能导致约4.5%的新发癌症病例（629,000例）糖尿病高BMI两者联合(保守估计)两者联合(单独)可
归因于癌症的病例数中欧和东欧南亚撒哈拉以南非洲高收入西方国家拉丁美洲和加勒比中亚、中东和北非高收入亚太地区大洋洲东亚和东南亚研究统
计了2012年175个国家和地区的癌症数据，分析了14067894例癌症病例，旨在研究糖尿病和高BMI对癌症负担的风险。肥胖（高B
MI）定义为BMI≥25kg/m2Pearson-StuttardJ,etal.LancetDiabetesE
ndocrinol.2018Jun;6(6)_e6-e15.生命不可承受之“重”超重/肥胖炎症反应1胰岛素抵抗2超重/肥
胖触发CVD进展的事件链动脉粥样硬化3血压升高4血脂紊乱2血糖控制困难5心血管事件、全因死亡率增加4BMI每升高1kg/m2
，冠心病风险增加13%4，腰围每增加1cm，心血管疾病风险增加2%61.KaoTW,etal.SAfrMedJ.2
009May;99(5):326-30.2.徐锦春等,心血管康复医学杂志.2012:21(2):125-93.3.Bur
keGL,etal.ArchInternMed.2008May12;168(9):928-35.4.Eeg-
OlofssonK,etal.Diabetologia.2009Jan;52(1):65-73.5.JiL,et
al.AmJMed.2013Oct;126(10):925.e11-22.6.deKoningL,etal
.,EurHeartJ.2007Apr;28(7):850-6.目录321糖尿病患者面临体重管理困境糖尿病合并肥胖患
者的综合管理策略解密糖尿病与肥胖能量代谢是一切生命活动的基础能量代谢是指生物体内物质代谢过程中所伴随的能量的释放、转移和利用糖脂肪
蛋白质肌肉收缩神经传导吸收、分泌合成代谢其他分解氧化释放能利用能H2OCO2朱大年主编.生理学(第7版).人民卫生出版社，2008
.胰岛素是能量代谢的关键调控者：促进葡萄糖进入组织中储存/利用葡萄糖肝脏胰腺糖原胰岛素促进糖原合成促进血液中葡萄糖摄取促进胰高血糖
素释放组织细胞(肌肉、大脑、脂肪)胰岛素对葡萄糖摄取和代谢的作用胰岛素与其受体结合(1)引发蛋白激活级联反应(2)这些反应包
括葡萄糖转运蛋白-4向细胞膜迁移及葡萄糖进入细胞(3)糖原合成(4)糖酵解为丙酮酸(5)转化为脂肪酸低血糖降低血糖1.I
DFDiabetesAtlas8thEdition2017.2.C.RonaldKahn,etal.Jos
lin’sDiabetesMellitus(Version14).胰岛素抵抗是细胞构筑的‘堤坝’使细胞对能量过剩说“不”
，拒绝糖分进入当胰岛素试图敲开细胞的大门时……胰岛素水平过高时，强行刺激大量葡萄糖和游离脂肪酸摄入细胞，产生了一系列的能量应激损伤
胰岛素抵抗限制葡萄糖输入，保护细胞免受能量应激损伤FFA：游离脂肪酸IR：胰岛素受体ETC：电子传递链ER：内质网TG：甘油三酯D
AG：二酰基甘油PL：磷脂胰岛素抵抗是细胞的适应性保护机制，使细胞免受能量应激损伤NolanCJ,etal.Diabete
s2015;64:673–686“能量过剩”是2型糖尿病发病的第一步“双恶性循环”假说认为，肝脏和胰岛脂肪沉积，相互影响，导致糖
尿病的发生能量过剩肌肉组织胰岛素抵抗↑VLDL甘油三酯↑肝脏脂肪↑胰岛甘油三酯胰岛素抵抗导致葡萄糖合成功能失调肝脏循环↓胰岛素对摄
入的葡萄糖反应↑胰岛素分泌血糖升高胰岛循环↑餐后血糖VLDL：极低密度脂蛋白TaylorR.etal.Diabetescar
e,2013,36(4):1047-1055.正能量平衡导致脂肪储存增加正能量平衡皮下脂肪组织中缓冲多余能量诱导脂肪储存组织
重建代谢异常代谢健康型肥胖促炎细胞因子TNF-α，IL-6，MCP1，FABP4和瘦素脂质溢出过量FFA脂联素脂肪细胞代谢异常代
谢正常，尽管高脂肪积累内脏脂肪↑肝脏脂肪↑肌肉脂肪↑胰腺脂肪↑FFA：游离脂肪酸，TNF-α：肿瘤坏死因子，IL-6：白细胞介素-
6，MCP1：单核细胞趋化蛋白1，FABP4：脂肪细胞型脂肪酸结合蛋白GagginiM,etal.HormMolBio
lClinInvestig.2017Sep25;31(1).异位脂肪堆积介导肥胖与胰岛素抵抗及代谢紊乱胰岛素分泌↓葡萄糖
摄取↓+葡萄糖生成↑内脏脂肪型肥胖胰腺β-细胞肝脏多余的FFA输出+脂肪细胞因子失调多余脂肪摄入心血管系统遗传学激素解剖学骨骼肌葡
萄糖摄取↓正常FFA输出血管功能↓皮下脂肪型肥胖2016EASD.PatrickSchrauwen.Let’senerg
ise：mitochondriaandenergyturnovertocomBATtype2diabetes.
OralPresentation#S26.1神经炎症和胰岛素/瘦素抵抗会破坏代谢反馈回路，进而破坏控制脂肪储存的稳态反应代谢平
衡肥胖和代谢综合征胰岛素/瘦素(使食欲减退信号，与脂肪细胞群成比例)抵抗使食欲减退信号POMC-MC4R神经通路控制中枢性进食。神
经元炎症和胰岛素/瘦素抵抗，会破坏代谢反馈回路，进一步促进食物摄取和体重增加神经元神经元神经元AgRP:刺鼠相关蛋白ARC:弓
状核α-MSH:α-促黑细胞激素MC4R:黑素皮质素受体POMC:前阿片黑素细胞皮质激素NTS:孤束核能量消耗食物摄取能量消耗食物
摄取(脑干)(脑干)JaisA,etal.JClinInvest.2017Jan3;127(1)_24-32.肥
胖导致2型糖尿病的两个核心病理改变肥胖肝脏或β细胞中TG积累游离脂肪酸永久性升高抑制葡萄糖转运活性肌肉以利用脂肪为主肝脏胰岛细胞受
损(脂毒性)肌肉葡萄糖摄取减少骨骼肌糖原合成减少持续性高血糖(糖毒性)胰岛素分泌增加(持续高胰岛素血症)胰岛素抵抗胰岛素敏感性下降
胰岛素分泌减少氧化应激和系统炎症胰岛素分泌缺陷肥胖导致2型糖尿病的两个核心病理改变胰岛素抵抗&胰岛素分泌缺陷糖尿病Verma
S,etal.DiabetesMetabSyndr.2017Jan-Mar;11(1):73-79.2型糖尿病
患者正常人肾糖阈肾糖阈血液中葡萄糖血液中葡萄糖尿液没有糖2型糖尿病患者肾糖阈升高，“堤坝”高筑，糖分排出减少正常人的肾脏100
%重吸收葡萄糖，不出现糖尿现象2型糖尿病患者葡萄糖重吸收能力升高，增加糖尿病患者血糖负担。当血糖超过肾糖阈时，出现糖尿现象肾糖阈:
肾脏对葡萄糖的最大吸收量ChaoEC,etal.NatRevDrugDiscov2010;9:551-559.糖
分过剩导致肥胖和糖尿病陷入恶性循环下丘脑周围细胞炎症细胞炎症胰岛素/瘦素抵抗糖分过剩胰岛素抵抗葡萄糖耐受体重增加ThalerJP
,etal.Endocrinology.2010Sep;151(9):4109-4115.肥胖与2型糖尿病：互为因果，
恶性循环T2DM治疗现状达标率低糖尿病肥胖高胰岛素血症胰岛素具有抗脂解和合成代谢的作用糖尿减少血糖控制改善使糖尿减少，热量排出减少
胰岛素抵抗β细胞功能损害ScheenAJ,etal.LancetDiabetesEndocrinol.2014No
v;2(11):911-22.目录321糖尿病患者面临体重管理困境糖尿病合并肥胖患者的综合管理策略解密糖尿病与肥胖《柳叶刀》和
《细胞代谢》相继发出重磅消息！——积极饮食控制，减轻体重能够逆转2型糖尿病备受关注的临床试验DiRECT的一年随访结果2017年1
2月终于出炉1：采取积极的饮食限制管理，可以使近半数受试者实现糖尿病症状的完全缓解，而且很可能不再依赖药物治疗为期3天的超低卡路里
饮食通过多种机制逆转大鼠模型的2型糖尿病21.LeanME,etal.Lancet.2018Feb10;391(1
0120)_541-551..?2.PerryRJ,etal.CellMetab.2018Jan9;27(1)
:210-217.这一重磅消息能给我们带来怎样的启示？能量限制可能是未来管理T2DM的新突破口2018AACE/ACE：体重管理
需贯穿糖尿病治疗始终所有患者都应努力通过生活方式干预达到并维持最佳体重1所有伴有超重或肥胖的糖尿病前期及2型糖尿病患者均应考虑减重
2将体重增加风险降至最低也至关重要，对治疗的安全性、依从性、成本及患者的长期健康意义重大32018AACE/ACE2型糖尿病综
合管理策略糖尿病前期的长期体重减轻不仅仅是预防糖尿病肺病异常功能阻塞性睡眠呼吸暂停低通气综合征原发性颅内低压卒中白内障非酒精性脂肪
肝脂肪变性脂肪性肝炎肝硬化冠心病糖尿病血脂异常高血压胆囊疾病重症胰腺炎妇科异常月经异常不孕多囊性卵巢综合征癌症乳腺，子宫，宫颈，结
肠，食道，胰腺，肾脏，前列腺骨关节炎静脉炎静脉停滞皮肤痛风2018AACE年会,LeighPerreault,MD,Go
alsforMedicalTreatmentinObesityandPrediabetes:ImprovingO
utcomes糖尿病前期患者的体重减轻会降低长期心血管死亡率对照组患者比例(%)干预组年累计死亡发生率(%;95%CI)风险
比(95%CI)对照组(n=138)干预组(n=436)P值全因死亡率心血管疾病死亡率糖尿病发生率Lietal.Lan
cetDiabetesEndocrinol2014;2:474–80青春期维持正常BMI可能会减少糖尿病风险儿童期如果超重，
但是能够在青春期前缓解(13岁前)发生糖尿病的风险较低3.87(3.33-4.49)4.00(3.45-4.63)3.24
(2.93-3.58)1.51(1.13-2.03)2型糖尿病风险比(95%CI)0.99(0.78-1.25)体重一直正常
仅7岁时超重仅13岁时超重仅7岁和13岁时超重仅在成年前期超重仅在7岁及成年前期超重仅在13岁及成年前期超重全年龄阶段超重超重
定义：CDC标准(年龄特意、性别特意)，患者糖尿病状态通过国家健康登记中心获得(＞30岁。6710名)超重：7岁时BMI≥
17.38；13岁时BMI≥21.82；成年前期(17-26岁)时BMI≥25；肥胖：7岁时BMI≥19.12；13岁时BMI≥
25.14；成年前期(17-26岁)时BMI≥28.31研究纳入62565名丹麦男性，包括7岁、13岁以及成年前期(17-26
岁)体重和身高的数据，本研究拟明确在成年前超重状态的缓解能否减少T2DM风险。BjerregaardLG,etal.NE
nglJMed.2018Apr5;378(14)_1302-1312.体重管理，追根溯源需要抓住能量过剩的根源解决能量过
剩的手段：限制能量摄入和促进能量排出限制能量摄入促进能量排出目前糖尿病合并超重/肥胖患者的治疗方法胃束带术袖状切除术或旁路手术手术
治疗(BMI≥35)根据有效性、安全性和患者临床特征选择下列药物中的1种对患者进行个体化治疗：芬特明、奥利司他、氯卡色林、芬特明/
托吡酯缓释剂、纳曲酮/安非他酮、利拉鲁肽3mg药物治疗(BMI≥27)医生/RD咨询网络/远程项目结构化多学科项目生活方式干预20
18AACE/ACE2型糖尿病综合管理策略生活方式干预应当作为所有T2DM合并肥胖治疗的基础并长期坚持保持理想体重限制热量摄
入(如BMI增加)植物性膳食：高多不饱和脂肪和单不饱和脂肪酸避免反式脂肪酸，限制摄入饱和脂肪酸结构化咨询饮食替代每周150分钟中
等强度体力活动(如散步、跑楼梯)力量训练如果耐受，可加量结构化项目可穿戴技术医学评估/排除医学监督筛查OSA家庭睡眠监测每晚7小时
睡眠基本睡眠卫生转诊睡眠门诊社区参与适量饮酒与医生讨论情绪问题正规行为治疗尼古丁替代治疗转诊至结构化项目拒绝任何烟草产品2018
AACE/ACE2型糖尿病综合管理策略减重的关键：饮食的治疗低碳水化合物饮食和低脂饮食均能够有效减轻体重通过饮食和基因型减重12
个月参与者数量低脂基因型健康低脂饮食健康低碳水化合物饮食低碳水化合物基因型健康低脂饮食健康低碳水化合物饮食非以
上两种基因型健康低脂饮食健康低碳水化合物饮食12个月体重变化，kg在一年的时间内显著减重，由于：减少添加糖、精制谷物和高
加工食品多吃蔬菜和天然食物——不计算卡路里或限制分量适应低脂肪或低碳水化合物饮食不受基因或胰岛素对碳水化合物的影响体重变化无显著差
异：(-5.3kg)健康低脂饮食vs.(-6.0kg)健康低碳水化合物饮食GardnerCD,etal.JAMA.2
018;319(7):667-679.减重药物与个体化治疗推荐推荐的减重药物：个体化的治疗临床特征或并存的疾病长期控制(管理)体
重的药物奥利斯他氯卡色林芬特明/托吡酯缓释剂型纳曲酮缓释剂型/安非他酮缓释剂型利拉鲁肽3mg预防糖尿病(代谢综合征，前驱糖尿病)无
充足证据用于预防2型糖尿病无充足证据用于预防2型糖尿病2型糖尿病高血压监测心率监测血压及心率监测心率不适用于血压控制不佳的患者心血
管疾病冠心病监测心率监测心率、血压监测心率心律失常警惕心动过缓监测心率，心律监测心率、心律、血压监测心率、心律充血性心衰数据不足数
据不足数据不足数据不足数据不足慢性肾脏病轻度(50~79mL/min)中度(30~49mL/min)不要超过每天7.5mg/46m
g不要超过8mg/90mg重度(<30mL/min)小心草酸盐肾病药物代谢产物的肾脏清除药物的肾脏清除药物的肾脏清除避免呕吐及容量
不足 推荐使用的药物谨慎使用避免使用2016A
ACE/ACE肥胖患者综合医疗管理指南5-HT为靶点的药物对于肥胖及T2DM的治疗价值78thADA年会的杰出科学成就奖获奖者L
oraK.Heisler教授，发现了大脑内一种可作为T2DM治疗新靶点的5-HT受体亚型，并为研发以此为靶点的新型药物提供了思
路5-HT2C受体激动剂尚未获批用于治疗糖尿病，目前主要用于肥胖T2DM患者治疗肥胖。从相关研究结果来看，5-HT2C受体激动
剂可通过黑皮素系统增加胰岛素敏感性、减少肝糖生成，从而改善血糖控制。总的来说，该类药物对于肥胖治疗非常重要，对T2DM的治疗价值也
值得深入研究改善胰岛素抵抗，高胰岛素血症78thADA(2018)代谢手术——减重效果可维持长达20年2016年全球首部由多
个国际糖尿病组织参与制定的关于代谢手术治疗2型糖尿病的指南在线发表于ADA官方杂志DiabetesCare，认可减重手术作为2型
糖尿病的标准治疗之一对照组Banding体重变化(%)VBGGBP随访时间(年)Banding：胃束带手术；VBG：垂直捆扎胃成型
术；GBP：胃旁路手术SwedishObeseSubjects(SOS)研究：一项持续、非随机、前瞻性对照研究，1987年9月
1日~2001年1月31日间，4047例肥胖受试者接受减肥手术和肥胖常规控制，平均随访14.7年(范围0-20年)，评估代谢手术与
减重疗效及CV风险相关性Sj?str?mLetal.JAMA.2012Jan4;307(1):56-65总结全球范围
内超重/肥胖人群比例逐年增加，我国2型糖尿病患者超过60%合并超重/肥胖，肥胖与多种疾病发生风险相关，肥胖管理不容忽视肥胖与胰岛素
抵抗和胰岛素分泌缺陷相关，是糖尿病发病机制中的两大核心，肥胖与T2DM互为因果，恶性循环，能量限制可能是未来管理T2DM的新突破口
针对T2DM合并肥胖患者，生活方式干预应当作为治疗的基础并长期坚持，在降糖的同时加强体重管理，打破肥胖与T2DM的恶性循环，从而降
低糖尿病并发症风险Thanks肥胖在全世界范围内的流行导致其逐渐成为一个公共健康问题。儿童和青少年体重过轻、超重和肥胖将导致健康问
题。近期发表在《Lancet》上的一项研究评估了全球儿童和青少年平均身体质量指数（BMI）及体重过轻、超重和肥胖的变化趋势，并与成
年人的变化趋势进行了对比。研究纳入2416项基于人口的数据，包括1.289亿名5岁及以上的参与者，其中包括3150万名5-19岁的
儿童和青少年。研究人员使用贝叶斯层次模型来评估1975至2016年间200个国家5-19岁的儿童和青少年的平均BMI及以下各BMI
分类类别的变化趋势。研究结果显示：1975年全球女孩的年龄标准化肥胖比例为0.7%，2016年为5.6%。1975年全球男孩的年龄
标准化肥胖比例为0.9%，2016年为7.8%。2016年，全球有5000万女孩和7400万男孩肥胖线条表示后验均值估计值，阴影部
分表示95%置信区间CMD是指包括高血糖在内的心血管代谢疾病，一项纳入45,093名年龄≥20岁的参与者的全国糖尿病和代谢紊乱调查
结果显示：在中国体重正常的男性中，不到三分之一的人患有严重的CMD，而在超重或肥胖的人群中，近三分之二的人患有严重的CMD。同时，
另一项全国范围的横断面调查研究3B研究显示，我国糖尿病合并超重/肥胖的患者约60%。不同体重变化对糖尿病发病风险的影响不同，研究发
现：10年随访期间，与稳定肥胖组相比，体重减轻组发生糖尿病的风险更低，与稳定非肥胖组相似本研究纳入NHANESⅢ(1988-19
94)及后续NHANES(1999-2014)中21,554例40-74岁的参与者，通过回忆25岁时和调查前10年的体重，了解体重
变化情况，并根据体重指数(BMI)变化情况分为4组：稳定非肥胖组(BMI25岁＜30kg/m2，BMI调查前10年＜30kg/
m2)16,454人、体重减轻组(BMI25岁≥30kg/m2，BMI调查前10年＜30kg/m2)227人、体重增加组(
BMI25岁时＜30kg/m2，BMI调查前10年≥30kg/m2)3,719人、稳定肥胖组(BMI25岁时≥30k
g/m2，BMI调查前10年≥30kg/m2)1,154人，评估各组随访前10年的糖尿病发生情况。并对体重减轻组进行“风险降
低”(与稳定肥胖组相比，糖尿病发生风险降低)和“剩余风险”(与稳定非肥胖组相比，糖尿病发生风险增加)两种假设的评估。肥胖已被证实
是2型糖尿病危险因素之一，然而既往验证这两者相关性的研究多在西方人群中展开，并多以全身性肥胖指标——体重指数(BMI)作为评估标准
。2018年1月，DiabetesCare发表了一项迄今为止中国规模最大的评估肥胖与糖尿病发生相关性的前瞻性队列研究，表明无论是
全身性肥胖还是中心性肥胖，均可增加糖尿病发生风险。先前的大型前瞻性研究或荟萃分析已明确证实肥胖是2型糖尿病的最主要的可缓解的危险
因素。其中西方一项大型前瞻性研究发现，BMI每增加5kg/m2，糖尿病发生风险增加2.7倍。这些研究结果与本研究一致，且本研究进
一步证实了BMI与糖尿病发生风险呈对数线性正相关近期发表在《柳叶刀》上的一项最新研究，发现804100例（5.7%）的新发癌症病
例和肥胖、糖尿病有关。保守估计，肥胖和糖尿病在2012年联手导致了约629000例新发癌症病例。在这其中，对女性的影响甚至是男性
的2倍（女性501600例、男性302500例）。在这些病例中，293300例（2.1%）癌症病例可归因于糖尿病，5443
00例（3.9%）归因于高BMI——高BMI导致的癌症病例数几乎是糖尿病的2倍！考虑到肥胖和糖尿病产生致癌作用需要一定时间积累，在
2012年归因于糖尿病的癌症病例中，有25.8%是由于糖尿病患病率从1980年到2002年的增加；高BMI相关的癌症病例中，有31
.9%是由于同期的肥胖人群上升。超重/肥胖触发CVD进展的事件链包括：超重/肥胖可增加多种CVD风险因素，可导致炎症反应，并增加胰
岛素抵抗；超重/肥胖可引起动脉粥样硬化及血压升高、可影响血脂水平及血糖控制，最终导致T2DM患者心血管事件和全因死亡风险的增加超重
/肥胖可增加多种CVD风险因素，可导致炎症反应，并增加胰岛素抵抗C反应蛋白是机体受到感染或组织损伤时血浆中急剧上升的蛋白质，一项纳
入8453例年龄大于20岁的成年人，比较BMI与轻度炎症之间关系的研究发现，BMI越大，C反应蛋白的浓度越高，即高BMI可导致炎症
反应的发生。另一项纳入248例初诊T2DM患者的研究，根据BMI分为体重正常组(BMI：18.5-23.9kg/m2)、超重组(
BMI：24.0-27.9kg/m2)、肥胖组(BMI≥28kg/m2)，结果发现，与体重正常者相比，超重组和肥胖组胰岛素抵抗指数
HOMA-IR水平显著升高，肥胖组的HOMA-IR水平显著高于超重组。BMI越大，胰岛素抵抗越严重超重/肥胖可引起动脉粥样硬化及血
压升高一项纳入6814例年龄45-84岁且无心血管疾病受试者的多种族动脉粥样硬化观察性队列研究发现，与体重正常者相比，BMI≥25
时，颈总动脉IMT的风险显著增加，且BMI越大，风险越高另一项纳入13087例无冠心病或卒中史的T2DM患者的研究，平均随访5.6
年，研究发现，BMI≥25患者的收缩压水平高于BMI正常的患者，BMI越大，收缩压越高超重/肥胖可影响血脂水平及血糖控制一项纳入2
48例初诊T2DM患者，根据BMI分为体重正常组(BMI：18.5-23.9kg/m2)、超重组(BMI：24.0-27.9kg
/m2)、肥胖组(BMI≥28kg/m2)，测定血脂、血糖、空腹胰岛素等相关指标，结果发现，与体重正常者相比，超重和肥胖组更易引起
血脂紊乱。另一项在T2DM患者(年龄≥18周岁，糖尿病病程＞半年)中进行的多中心、多学科、横断面、观察性的3B研究。纳入25817
例T2DM，旨在评估我国T2DM患者血糖、血压和血脂水平的控制现状。研究发现，BMI是HbA1c＜7.0%的独立预测因素，BMI≥
24kg/m2可影响血糖的良好控制超重和肥胖还可以导致T2DM患者心血管事件和全因死亡风险的增加在瑞典哥德堡大学欧佛森教授牵头的一
项研究中，纳入无冠心病或卒中史的13087例T2DM患者，年龄在30-74岁之间，既往接受饮食治疗或降糖药物治疗，平均随访5.6年
，研究结果显示：患者体重指数每增加5kg/m2，其冠心病风险增加15%(P＜0.001)、卒中风险增加11%(P=0.009)、
心血管风险增加13%(P＜0.001)、全因死亡风险增加27%(P＜0.001)。由这项研究我们可知，体重增加导致了T2DM患者心
血管疾病的风险也相应增加。众所周知，能量代谢是一切生命活动的基础。机体所需的能量来源于食物中的糖、脂肪和蛋白质。这些能源物质分子结
构中的碳氢键蕴藏着化学能，在氧化过程中碳氢键断裂，生成CO2和H2O，同时释放出蕴藏的能。这些能量的50%以上迅速转化为热能，用于
维持体温，并向体外散发。其余不足50%则以高能磷酸键的形式贮存于体内，供机体利用。体内最主要的高能磷酸键化学物是三磷酸腺苷（ATP
）。ATP在ATP水解酶的作用下水解成ADP+Pi（游离磷酸团）+能量，从而保证细胞各项生命活动的能量供应，如肌肉收缩、神经传导等
。胰岛素是能量代谢的关键调控者，主要促进葡萄糖进入组织中储存或利用。上图表现胰岛素在葡萄糖摄取和代谢过程中的作用，胰岛素与其受体结
合后引发蛋白激活级联反应，包括葡萄糖转运蛋白-4向细胞膜迁移，葡萄糖通过转运蛋白进入细胞，葡萄糖在细胞内合成糖原用于贮存，或者酵解
生成ATP供能，还可以转化为脂肪酸。我们可以看到胰岛素的一个重要作用是将循环中的葡萄糖转入细胞供能。当胰岛素水平过高时，强行刺激大
量葡萄糖和游离脂肪酸摄入细胞，产生一系列的能量应激损伤，而胰岛素抵抗是细胞的适应性保护机制，胰岛素抵抗限制葡萄糖输入，保护细胞免受
能量应激损伤上图表现的是“双恶性循环”，假说认为饮食不当导致的能量摄入过多是2型糖尿病发病的第一步，长期能量过剩(每日能量摄入>能
量消耗)，会使肝脏合成更多的脂肪，这些脂肪相当一部分会堆积在肝脏，引发胰岛素抵抗，导致肝脏的葡萄糖合成功能失调。为了调节葡萄糖合成
，胰岛素在肝脏的浓度相应会上升，但由于胰岛素还有促进肝脏脂肪合成的功能，这会进一步加剧肝内的脂肪堆积水平，从而在肝脏内形成恶性循环
，导致糖尿病的发病。而肝脏合成脂肪的增加，会导致VLDL甘油三酯增加，也会导致更多的脂肪输送到包括胰岛在内的全身各处，胰岛的胰岛素
分泌功能会受到脂肪影响而下降，导致血糖升高，而血糖升高后，在代偿范围内又会导致胰岛素的分泌增加，进入肝脏继续推动脂肪合成，随即更多
的脂肪就会来到胰岛，胰岛内的恶性循环就出现了。在能量摄取过量(正能量平衡)的情况下，过多的能量会转化成脂肪，脂肪组织会增加脂肪的储
存。健康的皮下脂肪组织可以通过增加新的脂肪细胞数量和扩大现有的脂肪细胞来扩大。随着脂肪细胞中储存的脂肪越来越多，细胞体积越来越大，
当脂肪细胞不能扩大时，脂肪细胞会分泌促炎细胞因子，引起慢性炎症导致肥胖相关紊乱，并在内脏脂肪、肝脏、肌肉和胰腺中积累无法储存的多余
脂肪。多余的脂肪摄入导致皮下脂肪型肥胖和内脏脂肪型肥胖，内脏脂肪型肥胖可导致脂肪细胞因子失调，内脏中多余的游离脂肪酸向各个器官和组
织输出，使肝脏内葡萄糖摄取减少生成增加，胰腺的胰岛素分泌减少，心血管功能下降和骨骼肌葡萄糖摄取降低，引起胰岛素抵抗和代谢紊乱过多的
脂肪在体内沉积，在骨骼肌表现为，对游离脂肪酸的摄取增加，肌细胞外的脂肪增加、巨噬细胞激活及聚集，同时有内质网应激；在脂肪细胞表现为
，脂肪细胞增大、巨噬细胞聚集和极性转换，细胞因子生成增加、脂解作用增加和内质网应激而在肝脏则表现为肝脏的脂肪含量增加、脂肪变性、K
upffer细胞激活/聚集，细胞因子生成增加和内质网应激。骨骼肌、脂肪细胞和肝脏这三个部位的脂肪过度沉积均导致胰岛素抵抗从而引起系
统胰岛素抵抗和炎症下丘脑感知并整合来自脂肪激素的反馈，这些激素的循环水平与营养状况和脂肪组织的储存成正比。胰岛素和瘦素直接作用于下
丘脑弓状核的神经亚群，以控制能量平衡。脂肪传递信号通过激活POMC神经元和抑制AgRP神经元激活PVN中表达mc4r的神经元。在禁
食条件下，AGRP的表达增加，而POMC表达减少，导致MC4R信号减少。在进食的状态下，AGRP水平降低，POMC水平升高，从而触
发MC4R信号并最终达到饱腹感和刺激能量消耗。神经元炎症和随后的胰岛素和瘦素抵抗会破坏代谢反馈回路，进一步促进食物摄取和体重增加2
型糖尿病的发病受遗传和生活方式的影响，其核心病理生理机制是胰岛素抵抗和β细胞功能受损，二者共同作用，促使2型糖尿病的发生、发展。而
肥胖导致2型糖尿病的两个核心病理改变，进而导致了糖尿病的发生一般情况下，正常人尿液中几乎检测不出来糖分，这是因为正常人血液中的葡萄
糖在流经肾脏时，经肾小管100%重吸收，这时做尿糖检查是阴性。但是肾小管的重吸收葡萄糖能力是有限的，它只能吸收一定量的葡萄糖，如果
血糖浓度太高，超过了这个限度，多余的糖就只能排到尿中，这时检查尿糖就呈阳性。这个肾小管重吸收糖的限度就是医学上所说的“肾糖阈”。肾
糖阈的正常值是8.9-9.9mmol/L。2型糖尿病患者葡萄糖重吸收能力升高，增加糖尿病患者血糖负担。当血糖超过肾糖阈时，出现糖尿
现象糖分过剩导致肥胖和糖尿病陷入恶性循环。能量摄入过量导致慢性糖分过剩，导致周围组织和下丘脑的细胞炎症。炎症通路的激活会产生胰岛素
和瘦素抵抗，使体重增加并产生葡萄糖耐受，最终导致肥胖和糖尿病。肥胖与2型糖尿病：互为因果，恶性循环。因此基于糖尿病合并超重/肥胖的
管理现状，我们应重新审视管理理念，寻找新的体重管理出路两大权威杂志，发出重磅消息！有效控制饮食，可能会逆转2型糖尿病！《柳叶刀》1
上，备受关注的糖尿病临床缓解试验(DiRECT)的一年随访结果终于出炉：采取积极的饮食限制管理，可以使近半数受试者实现糖尿病症状的
完全缓解，而且很可能不再依赖药物治疗！另一项研究来自《细胞代谢》杂志2，美国耶鲁大学医学院GeraldI.Shulman教授领
导的团队发现，一种短周期、超低卡路里的饮食(VLCD)能够在不减轻体重的情况下，逆转2型糖尿病大鼠模型的高血糖、胰岛素抵抗！美国临
床内分泌医师协会（AACE）联合美国内分泌学会（ACE）发布《2018AACE/ACE2型糖尿病综合管理策略共识声明》推荐：所
有伴有超重或肥胖的糖尿病前期及2型糖尿病患者均应考虑减重，减重措施包括生活方式干预（低热量健康饮食、体力活动及行为干预）。糖尿病前
期及2型糖尿病患者为达到减重目标，可考虑应用减肥药。因此，体重管理需贯穿糖尿病治疗始终。糖尿病前期的长期体重减轻不仅仅是预防糖尿病
，更是在预防肺病、非酒精性脂肪肝、胆囊疾病、原发性颅内低压、卒中、白内障、冠心病、癌症等多种疾病中获益大庆研究是世界上最早开始的糖
尿病预防的里程碑研究，具有开拓的意义。研究纳入中国大庆的33家诊所中的577名葡萄糖耐量受损的成年人，随机(1:1:1)分为对照组
(n=138)或生活方式干预组(n=439，饮食或运动或两者兼有)。患者于1986年入组，干预期持续6年。23年后随访(2009年
)，评估目标人群心血管死亡率、全因死亡率和糖尿病发病率。研究结果显示干预组心血管疾病总死亡率为11.9%，对照组为19.6%。6年
生活方式干预计划可以降低心血管死亡率和糖尿病的发病率。这些发现强调了生活方式干预对糖耐量受损患者的长期临床益处，并为采用生活方式干
预作为控制糖尿病后果的公共卫生措施提供了进一步的理由。超重状态缓解与糖尿病风险的关系：1、仅7岁超重人群：7-13岁之间出现超重缓
解，以及能够继续在成年前期维持正常体重的人群，发生糖尿病的风险与体重一直正常的人群相似【HR0.99(0.78-1.25)】2
、仅7岁和13岁超重人群：在13岁至成年前期超重缓解的人群比体重一直正常人群的糖尿病风险要高【1.51（1.13-2.03）】，
但是要低于一直处于超重的人群【4.00（3.45-4.63）】3、仅在13岁及成年前期超重：在青春期至成年前期均超重的人群要比仅
在成年前期发生糖尿病的风险要增加【HR3.87(3.33-4.49)】VS【3.24（2.93-3.58）】解决能量过剩的
手段主要有两种，分别是限制能量摄入和促进能量排出糖尿病合并超重/肥胖的患者面临的形势严峻，其治疗方法主要有三种，分别是生活方式干预
，药物治疗和手术治疗。生活方式优化对所有糖尿病患者均至关重要，其内容应涉及多个方面且具有持续性，并需要整个糖尿病团队的参与。当BM
I≥27kg/m2时，可进行药物治疗，此外，药物治疗可与生活方式干预同时开始，并非只有在生活方式干预失败时才启动。当BMI≥35
kg/m2时，可进行手术治疗，包括胃束带术、袖状切除术或旁路手术生活方式干预应当作为所有T2DM合并肥胖治疗的基础性措施并长期坚
持。生活方式干预主要包括营养、体育活动、睡眠、行为支持和戒烟。营养治疗原则应保持理想的体重，限制能量摄入，并且多食用植物性膳食，避
免反式脂肪酸，限制摄入饱和脂肪酸体力活动包括每周150分钟中等强度体力活动(如散步、跑楼梯)和力量训练，如果耐受可加量。合理的运动
可改善胰岛素敏感性、骨骼肌功能、改善代谢紊乱,对改善生活质量有正反馈作用。睡眠包括每晚7小时睡眠，并保持基本的睡眠卫生行为支持包括
可以适量饮酒，肥胖和糖尿病的双重压力可进一步加重患者的心理负担，所以应加强此类患者的行为支持，通过医生针对情绪问题的指导，帮助患者
循序渐进地改善生活方式，建立自信。戒烟指拒绝任何烟草产品减肥到底是采用哪种饮食方式更有效？低脂肪？还是低碳水化合物？美国斯坦福大学
医学院的一项研究提供的新证据表明：对于减肥的基本策略来说，无论是低脂肪还是低碳水化合物都是相似的。少吃糖、精制面粉，多吃蔬菜，多吃
天然健康食品减重药物与个体化的治疗推荐：在伴有以下疾病或特征的患者中药物具有优先选择的分层，需根据药物的有效性、副作用、警告与禁忌
、器官清除率、作用机制和特定条件下应用药物治疗所获得的数据。如果没有用于临床情况的参考数据，即使体重减轻与这些药物产生的临床获益相
关，也不应该被明确推荐。白色填充部分为该情况下可以推荐使用的药物，浅灰色为该情况下谨慎使用的药物，深灰色应避免使用该药物。78thADA年会的杰出科学成就奖授予苏格兰阿伯丁大学LoraK.Heisler教授，以表彰其在能量及糖尿病稳态相关神经生物学方面的重大发现，特别是发现了大脑内一种可作为T2DM治疗新靶点的5-HT受体亚型，并为研发以此为靶点的新型药物提供了思路5-HT和食物的关系，可简单地归纳为随着中枢5-HT水平的增加，食物的摄入会随之减少。所以研究者大胆推测5-HT可能具有改善肥胖的潜力。在临床上，我们看到5-HT重吸收抑制剂百忧解、D-酚氟拉明及酚妥拉明等，都具有减少食物摄入和体重增加的作用，但却因为各种副作用限制了在临床上的应用。Heisler博士应用“药物特异性激活受体”（DesignerReceptorsExclusivelyActivatedbyDesignerDrug，DREADD）技术，发现5-HT主要是通过其受体刺激下丘脑弓状核来实现对食欲的影响。5-HT发挥生理作用离不开受体，中枢存在的5-HT受体包含十余种亚型。Heisler博士研究发现，5-HT对肥胖的影响主要是通过5-HT2C受体亚型实现的。正是基于此，5-HT2C受体激动剂氯卡色林问世并成为自1999年以来FDA批准的第一个减肥药，可以通过激活阿片黑素促皮质激素原(POMC)而降低食欲。那么5-HT2C受体能否治疗2型糖尿病呢？在ADA的资助下，Heisler博士对此进行了系统的研究。答案是肯定的。以氯卡色林为例，临床研究显示：氯卡色林均具有减少肝糖生成、降低血糖、降低体重、增加胰岛素敏感性的作用。同时研究还发现，5-HT受体激动剂可以增加组织对胰岛素的敏感性、改善高胰岛素血症。临床研究发现，2型糖尿病患者长期使用氯卡色林不仅可以减重，改善血糖，还可显著降低HbA1c。Heisler博士的演讲，以氯卡色林为例，给我们带来的启示是：大脑通路及其神经生物学因子有可能成为未来治疗2型糖尿病的路径之一。2016年全球首部由多个国际糖尿病组织参与制定的关于代谢手术治疗2型糖尿病的指南在线发表于ADA官方杂志DiabetesCare，认可减重手术作为2型糖尿病的标准治疗之一。此外，SwedishObeseSubjects(SOS)研究证实，代谢手术的减重效果可维持长达20年。SwedishObeseSubjects(SOS)研究：一项持续、非随机、前瞻性对照研究，1987年9月1日~2001年1月31日间，n=4047的肥胖志愿者接受减肥手术和肥胖常规控制。分析日期2009年12月31日,平均随访14.7年(范围0-20年)。入选标准是37岁到60岁。男性BMI≥34，女性≥38 |
|
