探寻胰岛素抵抗的奥秘——2018年ADAbanting科学贡献奖解读PP-HI-CN-3127胰岛素抵抗的研究一直是糖尿病领域的热点Pe
rryetal.Cell2018.Perryetal.CellMet2018.Perryetal.C
ellMet2017.LiPingping,etal.Cell20162018年班廷奖胰岛素抵抗机制：肥胖、脂肪代
谢障碍与2型糖尿病的启示GeraldI.ShulmanGeraldI.Shulman教授耶鲁大学细胞、分子生物学与生物化学
教授；耶鲁大学糖尿病研究中心共同主任；耶鲁大学小鼠代谢疾病表型研究中心主任；霍华德·休斯医学研究所研究员；美国内分泌学院院长；美国
科学促进会会员；美国临床研究协会、美国医师协会、美国人文与科学院、国立卫生研究院和国家科学院院士曾率先使用磁共振波谱分析无创性检测
人体细胞内的葡萄糖和脂肪代谢，开创了胰岛素抵抗分子机制研究的先驱，改变了大家对2型糖尿病发病机制的认识。目前已发表学术论文400多
篇，累计培养硕士研究生和博士生60多名。GeraldI.Shulman教授12型糖尿病与胰岛素抵抗2脂质在肌肉与肝脏胰岛素抵抗
中的作用3脂代谢与改善胰岛素抵抗新思路糖尿病全球负担与日俱增InternationalDiabetesFederation.
IDFDiabetesAtlas,8thed.正常的餐后胰岛素反应葡萄糖摄入葡萄糖摄取增加葡萄糖生成下降胰岛素分泌增加2型
糖尿病高血糖的机制胰岛素抵抗葡萄糖摄入葡萄糖摄取减少葡萄糖生成增多胰岛素抵抗胰岛素分泌受损2型糖尿病患者肌糖原合成受损餐后肌肉糖原
合成随进餐时间的增加而增加2型糖尿病患者胰岛素刺激的肌糖原显著减少正常人高血糖高胰岛素钳夹试验肌肉糖原（左图）以及正常人（ο）和糖
尿病患者（●）肌肉糖原水平的变化的比较在5例非胰岛素依赖的糖尿病个体和6例匹配的健康个体重进行了高血糖-高胰岛素钳夹试验以及碳13
核磁共振试验。通过核磁共振波谱分析发现，在正常人进餐后，肌糖原合成随进餐时间的增加而增加，但2型糖尿病患者的肌糖原合成过程受损，胰
岛素刺激的肌糖原显著减少。schulmanetal.NEJM.1990T2D患者胰岛素刺激的肌糖原合成减少糖原GLUT4血糖
正常糖原合成的过程糖原糖原合成UPD-葡萄糖己糖激酶G-6-PGLUT4葡萄糖血糖葡萄糖向细胞内转运是2型糖尿病患者肌糖原合成限速
步骤糖原糖原合成UPD-葡萄糖己糖激酶GLUT4葡萄糖G-6-P血糖12型糖尿病与胰岛素抵抗2脂质在肌肉与肝脏胰岛素抵抗中的作用3
脂代谢与改善胰岛素抵抗新思路肌细胞内脂质与胰岛素抵抗有关胰岛素抵抗与肌内脂质含量相关比目鱼肌局部质子NMR波谱肌细胞外脂质浓度（E
MCL）肌细胞内脂质浓度（IMCL）研究纳入了23例正常体重的非糖尿病患者（年龄29±2岁，BMI=24.1±0.5）。胰岛素敏感
性通过2小时高胰岛素-正葡萄糖钳夹试验来评估Krssaketal.Diabetologia.1999脂质诱导的肌肉胰岛素抵抗机
制柠檬酸HKPFKPDH乙酰辅酶ACOANADHNAD葡萄糖丙酮酸G-6-PGLUT4血糖脂肪酸Shulman.JCI2000
脂肪酸诱导的胰岛素抵抗的机制HKFPKPDH葡萄糖丙酮酸G-6-P乙酰辅酶AGLUT4血糖脂肪酸Dresneretal.JC
I1996骨骼肌中胰岛素的作用胰岛素IRS葡萄糖PI3KGLUT4血糖脂肪酸抑制胰岛素刺激血糖转换的潜在通路胰岛素葡萄糖脂肪酸代谢
GLUT4脂肪酸代谢血糖脂肪酸ShulmanJCI2000我们对胰岛素抵抗的认知不断的完善DAG-PKCθ假说葡萄糖脂肪酸胰岛
素Griffinetal.Diabetes1999,Yuetal.JBC2002，Szendroedietal
.PNAS2014，ShulmanNEJM2014肌肉胰岛素抵抗是否通过改变摄入碳水化合物后糖原至脂肪的转换从而促进致粥样
硬化的脂代谢异常和NAFLD？肌肉胰岛素抵抗在代谢综合征发病机理中的地位胰岛素抵抗vs胰岛素敏感肌糖原合成能力下降60%肝脏脂
质新生和肝甘油三酯合成能力升高2倍血浆甘油三酯水平增加60%高密度脂蛋白下降约20%Petersen,etal.PNAS2
007肌糖原合成受损与脂质代谢甘油三酯HDL糖原脂质新生NAFLD葡萄糖糖原糖原胰岛素抵抗胰岛素敏感Petersen,etal
.PNAS2007单次运动也可逆转胰岛素抵抗个体的碳水化合物异常储存模式脂质新生肝TG葡萄糖糖原糖原Rab?letalP
NAS.2011肝脏葡萄糖代谢的胰岛素信号通路胰岛素血糖生成Perryetal.Nature2014DAG-PKC介导肝脏
胰岛素抵抗的发生周围脂肪组织和肝脏中的脂肪分解导致肝脏二酰基甘油含量，通过作用于胰岛素信号通路，导致肝脏胰岛素抵抗和糖异生率增加。
Perryetal.Nature2014人体中肝脏DAG和PKC活性与胰岛素抵抗的相关性总DAG与胰岛素抵抗胞内脂滴中DA
G与PKC胞内脂滴中DAG与胰岛素抵抗一项研究纳入了37例肥胖的非糖尿病个体，财通快速冰冻肝活检标本全面评估了每个通路。并将关键
的肝脏及血清炎症标记物、ER应激力和脂质与胰岛素抵抗指数相关联。研究发现，肝脏二酰基甘油胰岛素抵抗密切相关，胞质脂滴内DAG含量预
测价值最显著（r=0.80，P<0.001）DAG的含量也与PKC显著相关（影响胰岛素信号传导）。Kumashiroetal.
PNAS.2000脂肪与胰岛素抵抗骨骼肌与肝脏PI3K活性血糖灌注率和全身葡萄糖摄取骨骼肌葡萄糖转运与肝脏葡萄糖产物抑制骨骼肌与肝
脏甘油三酯含量Kimetal.JBC2000瘦素治疗改善患者胰岛素抵抗治疗前治疗后胰岛素抵抗改善细胞内甘油三酯水平下降胰岛
素抵抗Petersenetal.JCI.2002减重对胰岛素抵抗的影响葡萄糖生成改变胰岛素抵抗的改变肝甘油三酯的改变T2D
减重前T2D减重后对照对照T2D减重前T2D减重后T2D减重前T2D减重后对照研究纳入8例肥胖的2型糖尿病患者，进行适合的低卡路里
低脂饮食。在减重前肥胖的患者与对照组先比，存在明显的肝脏和肌肉胰岛素抵抗。而这与肝内和肌内脂质增加显著相关。患者平均减重8kg，结
果显示患者的空腹血糖明显降低，胰岛素抵抗情况改善，肝内甘油三酯含量降低Petersenetal.Diabetes.2005
肝脏和肌肉脂质异位沉积的细胞机理脂质异位沉积脂肪代谢异常热量摄入脂类异位沉积对肝脏和肌肉线粒体功能的影响TCA线粒体氧化能力12型
糖尿病与胰岛素抵抗2脂质在肌肉与肝脏胰岛素抵抗中的作用3脂代谢与改善胰岛素抵抗新思路肝脏葡萄糖代谢的胰岛素信号通路胰岛素糖异生血糖
生成Perryetal.Nature2014Perryetal.CellMet2015乙酰辅酶A对肝脏糖异生的
调节35对照HFD30高胰岛素正葡萄糖钳夹25Etomoxir20Atglistatin糖异生[μmol/(kg·min)]高胰岛
素正葡萄糖钳夹+醋酸1510T1D5T2DT2D+热量限制0100150200500肝乙酰辅酶A（nmol/g）Perryet
al.Cell2015.Perryetal.CellMet2017.Perryetal.CellMet
2018.Perryetal.Cell2018胰岛素对肝糖原的直接作用和对糖异生的间接作用Samueletal.J
CI2006.PerryetalCell2015.Perryetal.NatMed2016.Perrye
tal.Cell2018.2型糖尿病患者肝血糖调节异常机制Perryetal.CellMet2013,Perry
etal.Science2015.Perryetal.Cell2015.SamuelandShulmanJC
I2016.Abulizietal.FASEBJ2017肝靶向线粒体解偶联改善胰岛素抵抗VLDL生成血浆甘油三酯
肝胰岛素敏感性肌肉胰岛素敏感性肝糖异生Perryetal.CellMet2013,Perryetal.Scienc
e2015.Perryetal.Cell2015.SamuelandShulmanJCI2016.Abuli
zietal.FASEBJ2017总结Shulman教授及其团队通过30多年的努力，丰富了我们对胰岛素抵抗的认识，特别
是脂代谢在胰岛素抵抗中的作用，为糖尿病发病机制特别是胰岛素抵抗以及糖尿病的治疗找出了新的靶点，提供了新的治疗和预防途径。THANK
YOU今年ADA最受瞩目的班廷奖授予了来自耶鲁大学的舒尔曼教授。其开拓并实施一种新的技术工具—-核磁共振光谱（NMR-spect
roscopy）技术，使人们能够直接研究人类的细胞内葡萄糖和脂质代谢，首次为细胞内的新陈代谢提供了一个动态的视角。利用这种方法，他
发现2型糖尿病患者胰岛素刺激肌肉糖原合成的减少，是由于葡萄糖运输活动的缺陷，导致肌肉葡萄糖摄取减少，是胰岛素抵抗的主要原因之一。胰
岛素抵抗一直是糖尿病领域研究的热点。近几年Shulman教授团队，对于脂质参与胰岛素抵抗的研究有不少研究成果。同时我们中国专家团队
对此胰岛素抵抗的研究亦有突破。李平平教授团队的最新研究成果，半乳糖苷凝集素Galectin-3（Gal3）作为连接肥胖、炎症与胰岛
素抵抗的关键分子，在糖尿病发病过程中发挥重要作用。这项研究提出慢性炎症导致IR新机制，为糖尿病的治疗提供新药靶。糖尿病在全球范围内
广泛流行，其防治形势不容乐观。目前全球有4亿多人患有糖尿病，治疗负担沉重，预计到2045年，糖尿病人群还将上升38%左右了解正常
的葡萄糖代谢过程是了解高血糖原因的第一步。一般情况下，人体血液中的葡萄糖上升后，胰岛β细胞会释放胰岛素到血液中，胰岛素促进全身组织
特别是肝脏、肌肉和脂肪组织对葡萄糖的摄取和利用，促进肝糖原和肌糖原的合成，抑制糖异生，促进葡萄糖转化为脂肪酸，并储存于脂肪中，降低
血糖水平。T2DM时葡萄糖与胰岛素之间的相互作用出现问题，胰岛素抵抗作用使得胰岛素不再能正常地促进肌肉摄取糖及抑制糖在肝脏中的生成
，随着时间的推移，胰岛β细胞功能逐渐减退，最终使空腹及餐后血糖升高。35年来，Shulman博士及其研究同行致力于阐明肌肉及肝
脏中胰岛素抵抗的分子机制，他们期望通过这样的研究协助开发出新的、有效的糖尿病治疗方法。GeraldI.Shulman博士认为
目前治疗2型糖尿病的药物大多是针对高血糖这一症状，而并没有对胰岛素抵抗这一根本的病因进行治疗。为了解释非胰岛素依赖糖尿病个体胰
岛素作用缺乏可通过肌糖原受损来解释。研究在5例非胰岛素依赖的糖尿病个体和6例匹配的健康个体重进行了高血糖-高胰岛素钳夹试验以及碳1
3核磁共振试验。通过核磁共振波谱分析发现，在正常人进餐后，肌糖原合成随进餐时间的增加而增加，但2型糖尿病患者的肌糖原合成过程受损，
胰岛素刺激的肌糖原显著减少。胰岛素作用在肝脏，使得肝糖产生减少；而糖尿病早期，尽管有胰岛素分泌的增加，但是由于胰岛素抵抗的发生，肝
糖产生增加，而肌肉葡萄糖摄取却下降这种胰岛素诱导肌糖原合成的缺陷是导致2型糖尿病肌肉胰岛素抵抗的主要因素。那么，为什么T2D患
者胰岛素刺激的肌糖原生成减少？这一过程是如何发生的呢？正常糖原合成过程，葡萄糖通过葡萄糖转运体4进入细胞内，经己糖激酶转化为葡萄糖
-6-磷酸，活化为二磷酸尿苷葡萄糖，最终通过糖原合成酶合成糖原。UPD：二磷酸尿苷如果限制糖原合成酶，那么细胞内糖原生成将会降低，
而葡萄糖-6-磷酸、二磷酸尿苷葡萄糖和葡萄糖的浓度会上升，如果限制己糖激酶，同样也会造成细胞内葡萄糖上升，糖原生成减少，同样的，当
限制GLUT4后，细胞内所有的产物生成均降低。在2型糖尿病中，当胰岛素不能促进肌肉对葡萄糖的摄取和抑制肝脏中葡萄糖的产生时，葡萄
糖-胰岛素相互作用变得不正常。这导致β细胞功能的降低以及随后的空腹和餐后高血糖.葡萄糖转运子4是肌糖原合成限速步骤，能够减少了葡萄
糖向肌细胞内转运，使得肌肉葡萄糖摄取减少，糖原合成减少。那脂肪与胰岛素抵抗存在什么相关性？为了验证这一目标我们做了一个研究，分析了
肌内脂质含含量于胰岛素抵抗之间的关系。通过HNMR波普技术快速检测肌细胞内脂质含量。研究纳入了23例正常体重的非糖尿病患者（年
龄29±2岁，BMI=24.1±0.5）。胰岛素敏感性通过2小时高胰岛素-正葡萄糖钳夹试验来评估左图通过HNMR评估了肌细胞内脂
质含量，其中显示的有两个峰，一个是肌细胞外脂质浓度（EMCL）和肌细胞内脂质浓度（IMCL）。分别为1.4ppm和1.25ppm。
而右图通过线性回归分析显示了肌细胞内脂质含量与胰岛素抵抗的关系，肌内脂质含量与胰岛素敏感性呈负相关关系（r=-0.692，P=0.
0017）.脂肪如何造成胰岛素抵抗的呢？脂肪酸进入细胞后导致NAD、NADH含量以及乙酰辅酶A浓度增加，随后柠檬酸盐水平增加、PD
H抑制，而柠檬酸盐水平增加抑制了PFK。导致细胞内G-6-P水平增加，细胞内丙酮酸增加进一步提升了NAD、NADH含量以及乙酰辅酶
A浓度。也就是说，脂肪酸可以通过提升细胞内G-6-P含量，导致胰岛素抵抗。NAD：烟酰胺腺嘌呤二核苷酸NADH：烟酰胺腺嘌呤二核苷
酸的还原酶还原型辅酶I那在人体中，是如何表现的呢？研究显示脂肪酸能够通过抑制葡萄糖转运体4活性，促进胰岛素抵抗的发生。胰岛素与受
体结合后，细胞内IRS-1浓度升高、PI3激酶浓度升高，随后GLUT4转运活性增加，增加了肌肉的葡萄糖摄取，降低血浆中葡萄糖浓度
而脂肪酸可能通过影响GLUT4的转运活性或者抑制胰岛素信号传导从而导致胰岛素抵的发生？科学家们对于胰岛素抵抗的认识，无异于是盲人
摸象，在PubMed上有超过11000条关于胰岛素抵抗的结果。但是也就是这样，使得胰岛素抵抗的机制逐渐的清晰明朗首先来说一下DA
G-PKCθ假说。脂肪酸进入细胞内后，细胞内线粒体脂肪氧化降低，DAG含量升高，从而导致PKCθ含量增加，导致细胞内PI3K含量降
低，降低了GLUT4活性，减少了细胞内葡萄糖摄取与糖原合成肌细胞内脂肪含量升高确实能导致胰岛素抵抗，而胰岛素抵抗对代谢综合征也有影
响。比如高血压、糖耐量受损、高脂血症、动脉粥样硬化和炎症等。2型糖尿病的后代是否存在胰岛素抵抗也是后代是否会发展为糖尿病的重要预测
因素。因此我们提出一个问题，是否肌肉胰岛素抵抗是否是发生致粥样硬化的脂代谢异常或非酒精性脂肪肝的前期预兆？代谢综合征的核心。那么肌
肉胰岛素抵抗是否会促进致粥样硬化的脂代谢异常和NAFLD通过改变摄入碳水化合物厚从糖原至脂肪Shulman等人做了一项研究，意在证
明骨骼肌胰岛素抵抗可能通过改变餐后能量储存从而促进致粥样硬化的脂代谢异常的发生并与代谢综合征有关。研究发现，在摄入两次高碳水化合物
饮食后，年轻消瘦的胰岛素抵抗个体与对照的胰岛素敏感个体相比，肌糖原合成能力下降了约60%。于此相对的是，肝脏脂质新生和肝甘油三酯合
成在胰岛素抵抗的个体中升高了超过2倍。这些结果导致胰岛素抵抗的个体血浆甘油三酯水平增加了60%，高密度脂蛋白下降约20%。这项研究
中，胰岛素抵抗组肌糖原浓度较低，而肝糖原浓度与胰岛素敏感组无显著差别在胰岛素抵抗个体中，摄取的碳水化合物从糖原合成转变为脂肪合成，
从而导致了动脉粥样硬化性血脂异常和非酒精性脂肪性肝病。并随后通过系列研究证实，对于胰岛素敏感的人群，摄入碳水化合物后，肌糖原、肝糖
原得以生成，而对于胰岛素抵抗的2型糖尿病患者，肌肉合成肌糖原受阻，肝脏的脂肪酸从头合成增多，导致甘油三脂升高、高密度脂蛋白降低
，同时也会造成非酒精性脂肪性肝病。令人欣慰的是，这一问题是有办法改善的，研究发现，即使是单次运动也可逆转胰岛素抵抗个体的碳水化合物
储存模式。那么肝脏葡萄糖是如何代谢的呢？经典的胰肝脏胰岛素通路为，胰岛素通过激活胰岛素信号通路促进糖肝糖原合成，从而降低血浆葡萄糖
生成。DAG:二酰基甘油；PKC:蛋白激酶C。周围脂肪组织和肝脏中的脂肪分解导致肝脏二酰基甘油含量含量增加，通过作用于胰岛素信号通
路，导致肝脏胰岛素抵抗和糖异生率增加，从而导致血糖升高。那么这些研究的结果和我们人类有和相关联呢？当然这些研究在人体中也获得了验证
。胰岛素抵抗与非酒精性脂肪肝相关是2型糖尿病的主要病例特征之一。肝脂肪变性与胰岛素抵抗相关，为了研究其分子学机制。一项研究纳入了3
7例肥胖的非糖尿病个体，财通快速冰冻肝活检标本全面评估了每个通路。并将关键的肝脏及血清炎症标记物、ER应激力和脂质与胰岛素抵抗指数
相关联。研究发现，肝脏二酰基甘油胰岛素抵抗密切相关，胞质脂滴内DAG含量预测价值最显著（r=0.80，P<0.001）DAG的含量
也与PKC显著相关（影响胰岛素信号传导）。因此，肝脏胰岛素抵抗和糖异生增加的主要调控因子是肝脏里二酰基甘油和PKC。如果能找到减
少这些代谢因子的治疗方法，我们就应该能逆转糖尿病。虽然脂肪会导致胰岛素抵抗的发生，但是没有脂肪也会造成不良的影响。脂肪与胰岛素抵抗
之间到底有什么关联？Shulman教授讲述了一个无脂小鼠模型，类似于全身脂肪代谢异常的患者。而这个研究的主要目的在于解释胰岛素抵抗
与脂代谢之间的关系，建造了无脂小鼠模型。为了更好的理解胰岛素抵抗的机制，在这些小鼠和野生型小鼠中进行了高胰岛素正葡萄糖钳夹试验以分
析在发展为糖尿病之前的肌肉和肝脏胰岛素作用和信号传导。而这个模型很好的解释了完全没有脂肪也会造成相当严重的问题。研究结果发现，无脂
小鼠存在严重的胰岛素抵抗。模无论是肌肉葡萄糖摄取降低，肝糖原合成减少。同时肌肉和肝脏内甘油三酯的含量显著上升。在给小鼠治疗后（脂肪
移植），小鼠肌肉和肝脏胰岛素敏感性提高，同时甘油三酯含量也恢复正常。从这个研究中我们看到，对于脂肪与胰岛素抵抗，关键不是在于脂肪的
多少，而是在于脂肪究竟在其中起了什么样的作用。那对我们临床的工作有什么启示呢？对于全身脂肪代谢异常的患者，即存在脂肪缺乏、胰岛素抵
抗（糖代谢异常）、高甘油三酯血症肝脏和其他组织脂肪浸润和脂肪激素（瘦素）缺乏。对于这类患者之前有临床研究显示，可以通过瘦素治疗从而
改善患者的胰岛素抵抗情况，进而改善患者总体水平。Shulman等人对此也进行了研究，瘦素治疗可以通过改善患者脂代谢从而改善胰岛素刺
激的肝脏和周围血糖代谢。与对照患者相比，脂肪代谢异常的患者存在明显的胰岛素抵抗，但是在经过瘦素治疗后，患者胰岛素抵抗情况显著改善，
肌肉和肝组织内甘油三酯浓度显著降低。这结果也印证了之前动物实验的结果。脂肪代谢对于胰岛素抵抗的发生十分重要，不是说一味的去脂就可以
改善患者的情况，更重要的是搞清楚脂肪到底在胰岛素抵抗的过程中起到了什么样的作用。同时这个研究也可以给我们临床一个启示，通过瘦素调节
患者的脂肪代谢，从而改善患者胰岛素抵抗的情况。之前的这些研究可以看出，无论是在动物模型还是在人体中，脂肪在肌肉和肝脏胰岛素抵抗中均
起了重要的作用。瘦素在逆转胰岛素抵抗中的作用（通过减少肌肉和肝脏内的脂肪含量）。脂肪可以导致胰岛素抵抗和2型糖尿病，那么是否可以通
过合理的减重（饮食控制和生活方式干预）来达到控制或逆转胰岛素抵抗。因此shulman团队做了一项研究，这项研究中，纳入8例肥胖的2
型糖尿病患者，进行适合的低卡路里低脂饮食。在减重前肥胖的患者与对照组先比，存在明显的肝脏和肌肉胰岛素抵抗。而这与肝内和肌内脂质增加
显著相关。患者平均减重8kg，结果显示患者的空腹血糖明显降低，胰岛素抵抗情况改善，肝内甘油三酯含量降低。Shulman教授简单的阐
述了一下脂肪在不同情况下促进胰岛素抵抗的发生机理。当热量摄入后，脂肪细胞无法正常的储存脂肪（肥胖），随之脂肪异位沉积在肝脏和肌肉中
，导致这些器官发生胰岛素抵抗。当脂肪代谢异常发生时，过量的脂肪异位沉积于肝脏和肌肉中，导致严重的胰岛素地方发生。我们来看看脂肪异位
沉积对线粒体的改变，负责燃烧脂肪的地方。线粒体氧化功能降低，导致脂质异位沉积。而年龄、IR后代、基因突变也会导致线粒体氧化功能降低
。那反过来说，如果我们改善线粒体的氧化功能，我们是否能改善胰岛素抵抗的发生？之前大部分说的都是关于脂质对肌肉和肝脏胰岛素抵抗的作用
（左图），我们也知道胰岛素通过激活胰岛素信号通路促进肝糖原合成，从而降低血浆葡萄糖生成。但是近些年对于在这个模型中，对于肝脏糖异生
，我们还存有疑虑，特别是我们发现胰岛素对于糖异生的抑制存在间接的作用。而其中，乙酰辅酶a的作用不容忽视。（右图）在正常人体中，胰岛
素可作用于脂类分解，从而降低乙酰辅酶a的含量，降低丙酮酸羧酸酶活性，降低G3P，从而降低肝葡萄糖生成。但2型糖尿病患者中，胰岛素对
于脂质分解作用降低，乙酰辅酶a含量增加，可导致肝糖异生增加，从而升高血糖。乙酰辅酶a的含量与糖异生存在显著的相关性，对此shulm
an的团队进行了一系列的研究验证了此结论。高脂饮食（HFD）会增加肝乙酰辅酶a浓度从而增加糖异生，高胰岛素正葡萄糖钳夹试验会降低肝
乙酰辅酶a含量和糖异生，而采用Etomaxir和Atglistatin这两种药物也会降低肝乙酰辅酶a含量和减少糖异生。在高胰岛素正葡萄糖钳夹试验中加入醋酸可以发现，肝乙酰辅酶a含量和糖异生较单纯的高胰岛素正葡萄糖钳夹试验增加。在1型和2型糖尿病患者中乙酰辅酶含量和糖异生均有增加。而最近的一项研究显示，2型糖尿病患者控制热量摄入可减少肝乙酰辅酶a含量和糖异生。胰岛素可直接通过胰岛素信号传导，增加糖原合成，也可以通过降低脂肪分解，从而减少乙酰辅酶a含量，减少糖异生，降低血糖肝脏组织慢性低水平炎症，白细胞介素-6和肿瘤坏死因子α等炎症因子水平增加，促进脂类分解，一方面通过DAG-PKC的增加导致胰岛素抵抗，肝糖原合成减少，肝葡萄糖产生增加，另一方面通过增加乙酰辅酶A的增加，促进肝葡萄糖异生，使血糖升高。那未来我们针对DAG和乙酰辅酶a这两个靶点开发药物是否能改善2型糖尿病患者的胰岛素抵抗，从而降低血糖。针对这两点，shulman团队最新的研究进展为，是否能通过改善TCA循环，增强脂肪代谢，从而减少DAG和乙酰辅酶a含量，减少糖异生并促进糖原合成来改善胰岛素抵抗。通过以肝脏为靶标的线粒体解偶联促进肝脏线粒体脂肪氧化速率，有助于改善肝脏及肌肉胰岛素敏感性，减少糖异生、极低密度脂蛋白的产生、降低甘油三酯水平。对3种非酒精性脂肪性肝炎（NASH）啮齿动物模型的研究显示，上述以肝脏为靶标的线粒体解偶联可减少肝脏脂肪，逆转肝脏炎症反应，减轻肝脏纤维化 |
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