历久弥新直击本源2型糖尿病胰岛β细胞认知和保护研究进展PP-HI-CN-2676目录020301应运而生：胰岛素在β细胞保护中的地位章节
PART顺势行舟：关注尽早启用胰岛素治疗策略温故知新：2型糖尿病胰岛素β细胞新证据章节PART章节PART温故知新：糖尿病治
疗现状严峻IDF第八版世界糖尿病地图2017.http://www.diabetesatlas.org/resources/
2017-atlas.html.全球糖尿病患者死亡率逐年增加，治疗花费高成人糖尿病患者总数(20-79岁)2017年，约有400
万人(20-79岁)死于糖尿病，糖尿病占全球全死因死亡的10.7%(万人)死亡率高2017年，全球糖尿病相关医疗花费超过7000亿
美元花费高(年)IDF第八版世界糖尿病地图2017.http://www.diabetesatlas.org/resour
ces/2017-atlas.html.近150年来对糖尿病与胰岛相关的探索轨迹胰腺中的朗格汉斯岛被称为胰岛提出胰岛素假说提出胰岛
素敏感型和不敏感型糖尿病第一个胰岛素类似物：赖脯胰岛素β细胞功能障碍和肠促胰岛素1869年1889年1910年1921年1936年
1970年1990年起2000年起肥胖，内脏脂肪和胰岛素抵抗狗切除胰腺后患糖尿病检测胰岛素作用的标准化技术发现胰岛素1.胰岛素的
发现和早期发展.见http://link.library.utoronto.ca/insulin/2.BlissM.
TheDiscoveryofInsulin.UniversityofChicagoPress,1984.对β
细胞的研究热度持续增加β细胞相关研究持续获奖近10年β细胞累计研究文章数量年份学会奖项关键信息2012EASDAlbertRen
old奖β细胞凋亡2013EASDMinkowsld奖糖尿病时的β细胞2014EASDClaudeBernard奖β细胞去分化丧
失分泌功能与FoxO12016EASDAlbertRenold奖干细胞分化为β细胞的基因调控2017ADABanting奖β细胞
去分化机制EASDClaudeBernard奖β细胞功能与葡萄糖EASDAlbertRenold奖β细胞的DNA开关(12月)
PubMed中以betacell为标题关键词检索T2DM疾病进展过程中β细胞数量和功能的变化β细胞负荷随疾病进展不断加重糖尿病
前期糖尿病正常血糖β细胞功能β细胞数量β细胞负荷/压力疾病进展低高Chen,Cohrsetal.MolMetab.2
017Jul8;6(9):943-957.导致β细胞功能衰竭的原因内环境过度营养/肥胖胰岛素抵抗代谢负荷增加系统性炎症遗
传易感性胰岛反应代谢/氧化应激淀粉样蛋白应激应激的胰岛完整性炎性应激内质网应激降低β细胞功能和数量2型糖尿病AbateN,et
al.JDiabetesComplications.2003Jan-Feb;17(1):39-58.近年来的新观点：
β细胞去分化既往观念认为，慢性高血糖导致β细胞凋亡是造成其数量减少及功能缺陷的主要原因但有研究指出，β细胞功能缺陷程度远远超出其凋
亡速度因此，β细胞的死亡也许并不是其数量下降的主要原因胰岛β细胞去分化CellMetabolism19,872–882,M
ay6,2014目前关于β细胞功能衰竭的生理途径，主要有两种理论：凋亡和去分化、再分化生理过程:传统理论生理过程功能失调凋亡
正常β细胞改变后的β细胞胰岛素原胰岛素原胰岛素胰岛素原MaFA生理过程:新理论去分化再分化胰岛素生长抑素胰岛素Ngn3?胰岛素胰
高血糖素胰岛素胰岛素原YuvalDor,Ph.D,etal.NewEnglandJournalofMedicin
e,2013,368(6)572-32017年ADABanting奖:2型糖尿病患者β细胞去分化增加Syn，胰腺组织中突触
素；Ins，胰岛素；Gcg，胰高糖素；PP，胰多肽；Ssn，生长抑素；Merge，融合对照糖尿病与对照组相比，有显著差异
细胞数(%)注：4h-指的是胰岛素(Insulin)、胰高糖素(Gcg)、胰多肽(PP)、生长抑素(Ssn)表
达均为阴性CintiFetal.JClinEndocrinolMetab.2016Mar;101(3):1044-
54.血糖升高导致β细胞功能受损，伴随FOXO1的活性改变正常血糖(~100mg/dL)高血糖~150-250mg/dL
~500mg/dLFoxO1无活性β细胞呈现健康状态FoxO1活化并发生核内转移刺激β细胞分泌胰岛素，并出现代谢障碍FoxO1失活
β细胞发生去分化，失去β细胞特征，最终可能转化为类α细胞或内分泌祖细胞免疫组化荧光染色：绿色：胰岛素，红色：Foxo1，
黄色：胰岛素+FoxO1TalchaiC,AcciliD,etal.Cell.2012Sep.14;150:12
23-1234AcciliD,etal.DiabetesObesMetabSeptember2016;18(S
uppl.1):117–122β细胞特征性基因活性随FOXO1活性的一过性增加而增加基因网络活性β细胞特征性基因健康β细胞代谢
失灵活β细胞功能受损内容出自Accili教授77thADA大会报告疾病进展(时间)高糖毒性是诱导β细胞去分化的重要原因之一Fox
O1基因维持β细胞特征的潜在机制成熟β细胞标记：FoxO1+，胰岛素+，Sox9+去分化β细胞标记物：Chr+胰岛祖细胞标记物：N
gn3+，Oct4+非β内分泌细胞标记物：Gcg+，PP+，Sst+β细胞FoxO1+(细胞质)胰岛素+轻度高血糖衰老，T2DM？
重度高血糖β细胞去分化：FoxO1-Ngn3+胰岛素-Oct4+Chr+Sox9-β细胞FoxO1+(细胞核)胰岛素+/-
非β内分泌细胞：FoxO1-胰岛素-/Gcg+/PP+/Sst+1.PuriS,etal.Cell.2012S
ep14;150(6):1103-4.2.TalchaiC,AcciliD,etal.Cell.2012;1
50(6):1223-1234.不同阶段的高糖毒性都会损害β细胞正常状态高糖高脂状态葡萄糖游离脂肪酸第三阶段第一阶段第二阶段氧化β
氧化轻微高血糖和高脂β细胞开始去分化失去急性GSIS基因和转录因子表达降低严重高血糖和高脂β细胞严重去分化彻底丧失GSIS基因和转
录因子表达严重降低应激基因表达增加失代偿伴随结构破坏β细胞凋亡(内质网和氧化应激)纤维化脂滴淀粉样沉淀高糖高脂毒性降脂排毒葡萄糖
解毒胰岛素颗粒分泌胰岛素β细胞在糖尿病的不同阶段受不同程度高糖的损害GSIS:葡萄糖刺激的胰岛素分泌KimJW,etal.
DiabetesMetabJ.2011Oct;35(5):444-50.以上研究提示β细胞数量是动态变化的，而且在特定
的状态(肥胖)可以再生β细胞在糖尿病的状态下是逐渐减少的最近有研究表明，β细胞在糖尿病状态下数量的减少是由于β细胞去分化，而非死亡
猜想：去除抑制因素，β细胞可以再生或重新分化去除高糖状态，保护β细胞是治疗关键http://dx.doi.org/10.1016/
j.cell.2012.07.029目录020301应运而生：胰岛素在β细胞保护中的地位章节PART顺势行舟：关注尽早启用胰岛素
治疗策略温故知新：2型糖尿病胰岛素β细胞新证据章节PART章节PART胰岛素治疗可部分逆转β细胞去分化胰岛素-增强绿色荧光蛋白
KATP-GOF治疗组KATP-GOF未治疗组KATP-GOF未治疗组KATP-GOF治疗组β细胞对照组对照组转分化的β细胞再
分化：α细胞→β细胞去分化的β细胞再分化：Ngn3+细胞→β细胞KATP-GOF治疗组KATP-GOF未治疗组对照
组对照组KATP-GOF未治疗组KATP-GOF治疗组对照组KATP-GOF未治疗组KATP-GOF治疗组神经元素3-增强绿色荧光
蛋白KATP-GOF未治疗组KATP-GOF治疗组β细胞对照组对照组血浆胰高血糖素(pg/ml)KATP-GOF治疗组KA
TP-GOF未治疗组胰高血糖素阳性细胞/胰岛WangZ,etal.CellMetab.2014May6;19(5
):872-82.解除高糖毒性后，糖尿病小鼠胰岛中的胰岛素含量明显增加胰岛素含量(ng/10个胰岛)绿色：胰岛素免疫荧光健康对照
p<0.05，同对照相比#p<0.05，同KATP-GOF未治疗小鼠相比KATP-GOF未治疗接近正常血糖KATP-GOF治疗正常
血糖KATP-GOF转基因小鼠经他莫普芬诱导形成高血糖(>500mg/dl)后，比较健康小鼠，胰岛素未治疗(他莫普芬诱导30天后)
和胰岛素治疗(植入胰岛素缓释微丸，缓释剂量：0.1U/天，可植入时间60天)40天后KATP-GOF小鼠胰腺中胰岛素含量。每组小
鼠数量：3-6只。WangZ,etal.CellMetab.2014May6;19(5):872-82.对新诊断T
2DM患者，胰岛素解除高糖毒性有利于β细胞功能恢复早相胰岛素分泌HOMA-βp<0.05增量胰岛素0-30分/增量葡萄糖0-30分
p<0.05p<0.05p<0.05(%)p<0.05(μU/mg)纳入因严重高血糖住院的新诊断T2DM患者，经10-14天胰岛素
强化治疗后随机分为口服药物组或胰岛素组，治疗6个月；比较2组血糖控制达标(A1C<7.0)患者的β细胞功能。胰岛素组(N=22)患
者接受NPH治疗(早餐前总剂量的2/3，睡前总剂量的1/3)；OAD组(N=8)的治疗药物为二甲双胍或格列齐特。Chen,Wue
tal.DiabetesCare.2005;31(10):1927-1932.中国研究：基线HbA1c≥7.5%的新诊断患
者采用胰岛素强化治疗实现糖尿病血糖缓解(胰岛素皮下持续输注)(每日多次胰岛素注射)(口服降糖药物)缓解率缓解率(%)51.1%
44.9%26.7%数量处于风险缓解天数纳入382例新诊断中国T2DM患者(基线HbA1c7.5-12.1％)，随机分组接受胰岛
素强化(CSII或MDI)或OAD治疗2周WengJ,etal.Lancet.2008May24;371(9626)
:1753-60.胰岛素强化治疗后胰岛功能的恢复p=nsp=nsp<0.0001急性胰岛素反应(pmol/L/min)CSII：胰
岛素皮下持续输注MDI：每日多次胰岛素注射OHA：口服降糖药物WengJ,etal.Lancet.2008May
24;371(9626):1753-60.新诊断T2DM患者进行早期胰岛素治疗利于长期血糖控制一项韩国回顾性队列研究：61名新诊
断2型糖尿病患者入选(以上患者诊断糖尿病时即开始预混或餐时胰岛素治疗)研究目的：评估早期胰岛素治疗对新诊断2型糖尿病患者的β细胞功
能与48个月后的血糖控制的影响ChonS,etal.KoreanJInternMed.2010Sep;25(3)
:273-81.早期胰岛素治疗后48个月显示，血糖控制仍保持良好状态随访月起始患者数随访期间经早期胰岛素治疗后，HbA1c显著降
低，平均2.6个月后HbA1c已降至<7%经早期胰岛素治疗后48个月显示，血糖控制仍保持良好状态ChonS,etal.K
oreanJInternMed.2010Sep;25(3):273-81.短期的强化/尽早干预，可使β细胞功能极大的恢
复一项荟萃分析纳入7项研究，评估胰岛素强化治疗对β-细胞功能或胰岛素抵抗的效果，或评估成年(年龄≥18岁)新诊断2型糖尿病长期不使
用药物的血糖缓解情况，采用随机效应模型进行汇总分析结果显示，短期胰岛素强化治疗后β细胞功能和胰岛素抵抗均得以改善短期胰岛素强化对早
期T2DMβ细胞功能的影响短期胰岛素强化对早期T2DM胰岛素抵抗的影响减少增加增加减少KramerCK，etal.Lance
tDiabetesEndocrinol.?2013Sep;1(1):28-34.“不良的血糖遗赠效应”导致并发症风险增加理想
的HbA1c短期的强化/尽早干预，可建立良好的代谢记忆效应，改善预后VADT研究所提出的糖尿病自然病史假说表明起始血糖控制较差会导
致随后疾病发展过程中并发症发生风险增加早期严格血糖控制可建立良好的代谢记忆效应，同时改善预后进入VADT研究强化治疗组前进入VA
DT研究强化治疗组后9.5VADT的糖尿病患者自然病程的假设性表现9.08.58.4常规组8.0HbA1c(%)UKPDS研究
中HbA1c随时间的变化曲线7.57.06.9强化组6.56.01234567891011121314151617诊断后的时间(年
)1.DelPratoS.Diabetologia.2009;52(7)：1219-26.2.UKProspect
iveDiabetesStudy(UKPDS)Group(1998)(UKPDS33).Lancet352:83
7–853.3.DuckworthW,etal(2009).NEnglJMed360:129–139.糖尿
病患者应及早启动胰岛素治疗延缓或逆转β细胞功能早期实现降糖达标减少并发症提高临床缓解率必要性目录020301应运而生：胰岛素在β细
胞保护中的地位章节PART顺势行舟：关注尽早启用胰岛素治疗策略温故知新：2型糖尿病胰岛素β细胞新证据章节PART章节PART
目前起始胰岛素治疗时间晚，55%患者糖尿病病程超10年起始胰岛素治疗晚HbA1c>9%糖尿病病程≥10年患者百分比(%
)启动胰岛素治疗时的中国患者平均HbA1c水平(%)1.纪立农等.中国糖尿病杂志2011;79(10):746-751.
2.KarterAJ,etal.AmJManagCare.2007;13(11):598-606.未及时起始胰
岛素治疗的患者特征未及时起始胰岛素治疗(NI)及时起始胰岛素治疗(II)P<0.001P<0.001P<0.001P<0.001P
=0.022P=0.006患者比例(%)平均HbA1c(%)P=0.0154P=0.032高中以下教育程度饮食习惯完全变化认为对惯
常活动有较大影响血脂异常高血压充分意识到血糖不达标时发生并发症的风险注射部位疼痛不适一项纳入1521名仅服用OADs治疗的T2DM
患者的真实世界研究(2011-2012)《中国2型糖尿病控制不达标且尚未起始胰岛素治疗的患者特征》，CDS第19次全国会议学术海报
各国指南胰岛素治疗起始时机与方案的推荐1.2017CDS，口头报告.2.2018AACEACET2DManagement
,EndocrPract.2018;24.3.DiabetesCare2018Jan;41(Supplement
1)S73-S85.应运而生：时隔四年，中国2型糖尿病防治指南重磅更新2003年坚持预防为主的方针2007年重视管理，血糖控制
目标更为严格强调早期达标的重要性修改血糖控制目标强调综合治疗和心血管病变的防治2010年更注重中国人群中临床证据更符合临床指南要求
2013年中国指南中国证据中国实践2017年MathiesenER,etal.DiabetesCare.2007Apr;
30(4):771-6.中华医学会糖尿病学分会第二十一次全国学术会议（CDS2017）口头报告应运而生：2型糖尿病高血糖治疗路径更
新如血糖控制不达标(HbA1c≥7.0%)则进入下一步治疗单药治疗生活方式干预二甲双胍α-糖苷酶抑制剂/胰岛素促泌剂二联治疗二甲双
胍+口服类注射类胰岛素(1-2次/天)/胰高血糖素样肽1受体激动剂胰岛素促泌剂/α-糖苷酶抑制剂/二肽基肽酶IV抑制剂/噻唑烷二
酮类/钠-葡萄糖协同转运蛋白2抑制剂三联治疗治疗路径更新要点二甲双胍+治疗路径变为：单药、二联、三联和胰岛素多次注射，强调达标、持
续达标强调二甲双胍的地位，推荐不同作用机制的降糖药和二甲双胍联合治疗，方案更灵活强调尽早起始胰岛素治疗，胰岛素的使用地位上升为二
联药治疗药物二联治疗选择中分为口服类和注射类，以方便基层医生口服药类增加了SGLT2抑制剂；注射类包括胰岛素和GLP-1受体激动剂
推荐基础+餐时胰岛素方案与每日多次预混胰岛素方案之间转换上述不同作用机制的两种药物胰岛素多次注射二甲双胍+基础胰岛素+餐时胰岛素每
日多次预混胰岛素中华医学会糖尿病学分会第二十一次全国学术会议（CDS2017）口头报告多种OADs联用治疗的中国T2DM患者达标率
低达标率低HbA1c＜7%的患者比例(%)糖尿病是进展性疾病，胰岛素抵抗伴随始终，β细胞进行性衰竭，单用口服药无法很好地控制血糖
1.Ji,etal.BMCPublicHealth2013,13:602.2.MonnierL,etal.
DiabetesCare2003;26:881–885.3.纪立农等.中国糖尿病杂志2011;79(10):746-
751相比口服降糖药，起始胰岛素强化治疗显著改善β细胞功能强化治疗1年，相比胰岛素治疗，口服降糖药组胰岛素分泌显著降低(P＜0.0
001)相比口服降糖药组，胰岛素强化治疗显著提高β细胞功能(P=0.044)CSII缓解组MDI缓解组OHA缓解组非缓解组1.00
P＜0.000114000.8700.8150.7761200P=0.0060.800.6070.58910000.5400.60
葡萄糖处置指数(DI)800P=0.044急性胰岛素分泌反应(pmol/L/min0.406004000.20COAD0.1
81IIT0.1682000.000研究结束葡萄糖处置指数(DI)：通过胰岛素分泌指数(IGI)和总体胰岛素敏感指数(WBI
SI)计算，以评估胰岛功能52周IT结束基线治疗后1年治疗后非缓解组与其他任意强化治疗缓解组相比，P＜0.05治疗前-200研究
纳入80例新诊断的T2DM患者，随机接受胰岛素强化(IIT)治疗(n=50),或口服降糖药联合(COAD)治疗(n=47)，血糖达
标停止强化治疗。随访期期间采取生活方式干预或补救治疗以保持血糖达标至104周研究纳入中国9个中心的382例新诊断的T2DM患者，随
机接受胰岛素[持续皮下胰岛素输注(CSII)或每日多次胰岛素注射(MDI)]或口服降糖药(OHA)强化治疗。血糖正常后停止强化治疗
，随访期间仅采取饮食和生活方式干预。主要终点是血糖缓解时间以及短期强化治疗后1年时的缓解率1.ChonS,etal.Di
abetesObesMetab.2017Dec22.doi:10.1111/dom.13196.[Epubahe
adofprint]..2.WengJ,etal.Lancet.2008May24;371(9626):17
53-60.应运而生：胰岛素治疗路径更新-常规治疗路径短期胰岛素强化治疗方案胰岛素多次注射方案胰岛素常规治疗路径胰岛素起始治疗方案
新诊断2型糖尿病患者HbA1c≥9.0%或FPG≥11.1mmol/L口服降糖药治疗3个月后HbA1c≥7.0%胰岛素常规治疗
路径基础胰岛素(中效/长效胰岛素类似物)预混人胰岛素或预混胰岛素类似物或持续皮下胰岛素输注(CSII)预混胰岛素每日2-3次注射
基础+餐时胰岛素每日1~3次注射基础+餐时胰岛素每日1~3次注射预混胰岛素每日2~3次注射持续皮下胰岛素输注(CSII)或或1.胰
岛素起始治疗标准：HbA1c＞7.0%改为≥7.0%，推荐尽早起始2.预混胰岛素和基础胰岛素具有同等重要地位3.推荐“基础+餐时胰
岛素每日1-3次”与“预混胰岛素每日2-3次”之间转换4.新诊断2型糖尿病患者，短期胰岛素强化时机：HbA1c＞9.0%改为≥9
.0%，FPG≥11.1mmol/L推荐尽早强化中华医学会糖尿病学分会第二十一次全国学术会议（CDS2017）口头报告多项RC
Ts证实：口服降糖药失效后起始预混胰岛素疗效显著Maloneetal3Raskinetal1Maloneetal2Hb
A1c自基线变化(%)p<0.001p=0.002p<0.01一项28周随机平行组研究，纳入233例未使用过胰岛素治疗的2型糖尿
病患者，启用5~6U门冬胰岛素70/30每天两次或10-12U甘精胰岛素睡前注射一项16周多中心，前瞻性，随机，开放性，交叉研究，
纳入105例T2DM患者，比较赖脯胰岛素75/25与甘精胰岛素的降糖疗效(均联合二甲双胍)一项多中心，随机，开放性交叉研究，纳入9
7例T2DM患者，接受赖脯胰岛素75/25每天两次或甘精胰岛素每天一次，治疗32周1.RaskinP,etal.Diabe
tesCare.2005Feb;28(2):260-5.2.MaloneJK,etal.ClinTher.2
004Dec;26(12):2034-44.3.MaloneJK,etal.DiabetMed.2005;22:
374-381.起始预混胰岛素考虑因素起始胰岛素治疗时需要考虑的因素建议选择预混胰岛素条件建议选择基础胰岛素>3mmol/L(>5
4mg/dL)餐后血糖升高程度？<1mmol/L(<18mg/dL)否当需要强化胰岛素治疗时，患者是否愿意采用基础-餐时胰岛素的治
疗方案？是是每天有一餐或两餐有大量的碳水化合物摄入否是患者的生活方式是否有规律(如饮食模式、工作时间等)否TedWu,eta
l.DiabetesTher.2015.273-287选用预混胰岛素与基础胰岛素的建议1.BuseJB,etal.
DiabetesCare.2011Feb;34(2):249-55.2.WatadaH.etal.Journa
loftheJapanDiabetessociety,2015;58(Suppl.1):S-368.总结近年来
糖尿病治疗现状严峻，对β细胞的研究热度持续增加，随着β细胞去分化机制研究的深入，保护β细胞是糖尿病治疗的关键胰岛素治疗可部分逆转β
细胞去分化；胰岛素解除高糖毒性有利于β细胞功能恢复；糖尿病患者应及早启动胰岛素治疗：早期实现降糖达标；延缓或逆转β细胞功能；减少并
发症；提高临床缓解率CDS指南推荐胰岛素治疗原则：胰岛素起始时机尽量提前；胰岛素治疗推荐更精确，更严谨；体现胰岛素个体化治疗尽早启
用胰岛素的获益：患者达标率更高，血糖得到长期缓解，显著改善β细胞功能，显著减少糖尿病并发症风险预混胰岛素更适合2型糖尿病患者的起始
胰岛素治疗低预混胰岛素LM25与中预混胰岛素LM50，均可作为使用口服降糖药降糖不达标的亚洲T2DM患者的起始胰岛素治疗方案，
两种治疗方案均安全有效把胰岛素b细胞数量花在下面的图上高血糖可导致β细胞一系列的功能障碍：β细胞自我增殖障碍不受控制的β细胞自噬β
细胞凋亡增加β细胞去分化使β细胞数量下降，进而导致β细胞功能衰竭Stressorsontheβ-cellinthepa
thogenesisofT2D.Intheexcessivenutritionalstatefoundinob
esity,hyperglycemiaandhyperlipidemiadevelop,increasingmetab
olicloadcoupledwithconcurrentinherentinsulinresistanceand
chronicinflammation.Thepancreaticisletresponsetothisnew
environmentislikelyvariableamongindividualswithdifferingg
eneticsusceptibilitybutmayincludeinflammatorystress,ERstr
ess,metabolicandoxidativestress(e.g.,glucotoxicity,lipotox
icity,andglucolipotoxicity),amyloidstress,andlossofislet
cellintegrity.Ifuntreated,theseinterrelatedstressorsincrea
sewithtime,promotingβ-celldysfunction(coupledwithincrease
dglucagonsecretion)andultimatelylossofβ-cellmassandposs
iblydedifferentiationthatmarktheonsetofT2D.目前关于β细胞功能衰竭的生理途
径,主要有两种理论,一种是传统的凋亡理论,另一种就是被试验多次验证的再分化及去分化途径;Accili教授针对T2DM患者胰腺组织开
展了一项β细胞去分化相关研究，该研究一共纳入了30名器官捐赠者，其中15名为T2DM患者，另外15名为非糖尿病对照者，提取他们的胰
腺组织进行研究。在本研究中将胰腺组织中突触素(Syn)表达阳性，而胰岛素(Insulin)、胰高糖素(Gcg)、胰多肽(PP)、生
长抑素(Ssn)等激素表达阴性的细胞定义为去分化细胞。结果发现：Syn+/胰岛细胞的比例基本不变，证明T2DM患者β细胞凋亡并不明
显，这些T2DM患者胰岛内分泌细胞的数量与对照组没有明显差异；与对照组相比，T2DM组Syn与胰岛素双阳性细胞的数量减少了26%，
证实β细胞去分化的情况却明显增加；而Syn阳性，同时Gcg/Ssn/PP等其它激素阳性细胞的数量却增加了36%，表明β细胞去分化后
部分转化为具有分泌其他激素功能的细胞；Syn阳性，4种激素阴性的细胞数量增加61%，最终统计结果表明，T2DM患者胰岛去分化细胞的
数量增加了350%。Inthecompletecohort(n15foreachgroup),weanaly
zedthenumberofSyn-positive/hormone-negativecellsperislet.Th
erewerenodifferencesinthenumberofSyn-positivecellsbetwee
nthe2groups,indicatingthatthereisnolossofcellswithgen
eralendocrinefeaturesintype2diabetes(Figure1,AandB).Th
epercentageofSyn-positive/insulin-positivecellsinpersonswit
hdiabetesdeclinedby26%comparedwithcontrols(57%vs77%)(P.001)
(Figure1B).Incontrast,thepercentageofSyn-positiveandGcg/
Ssn/Pp-positivecellsroseby36%(16%vs25%)(P.001),andthep
ercentageofallsurveyedcellstestingpositiveforSynandnegat
iveforthe4hormonesroseby61%vsnormalsubjects(6.5%vs16.8%
)(P.001).Whennormalizedbythenumberof-cells,thepercentage
ofinsulin-negative/Syn-positivecellsincreased350%inpersonswit
hdiabetes,from8.7%to31%(P.001)(Figure1,AandB).T2DM胰岛
功能异常的三个主要表现：FOXO可能与这三方面都有关胰岛素应答受损β细胞数量减少胰高糖素应答异常幻灯解释：对正常血糖小鼠、轻度高血
糖db/db小鼠和严重高血糖胰岛素抵抗糖尿病小鼠β细胞进行免疫组化荧光染色。绿色代表胰岛素阳性表达，红色代表FoxO1阳性表
达，黄色代表胰岛素和FoxO1共同阳性表达。方框内为放大的β细胞。结果发现正常血糖100mg/dl(5.6mmol/L)时，Fo
xO1位于β细胞胞浆，β细胞分泌胰岛素；当血糖升高到150～250mg/dl(8.3-13.9mmol/L)，FoxO1向β细
胞核内转位，β细胞仍有胰岛素分泌，但已减少；但当血糖继续升高到>500mg/dl(27.8mmol/L)时，FoxO1活性消失
，胰岛素表达也消失，β细胞无胰岛素分泌。FOXO(ForkheadboxproteinO，叉头框蛋白O)：是叉头框蛋白家族的
O亚型，人类有FoxO1、FoxO3a、FoxO4、FoxO6共4个同源基因。FOXO蛋白参与多重生理过程，包括：代谢，免疫和细
胞增殖等。其最重要的代谢功能主要有：连接胰岛素&瘦素信号，调节能量代谢调节肝脏糖脂代谢参与肠道内分泌祖细胞分化调节β细胞功能参与动
脉粥样硬化形成并调节内皮功能IntegrativephysiologyofFOXOproteins.FOXOprote
insparticipateinmultiplephysiologicalprocessesthataffectn
otonlymetabolism,butalsotheimmunesystemandcellprolifera
tioninoncogenesis.Keymetabolicfunctionsreviewedinthisart
iclearesummarisedhere解说词：Accili教授先给出了结论：在b细胞从健康——失去代谢灵活性——
b细胞功能受损的过程中，Accili教授发现在b细胞进展到代谢失灵活时，FOXO1基因的活性一过性增加，同时b细胞一系列特征性基因
(Mafa，NeuroD1等)也随着FOXO活性的增加而呈现一过性活性增加，说明在代谢失灵活时，FOXO的活化维持了b细胞的特征，
那么FOXO如何维持了b细胞的代谢灵活性？通过以上的这些分析，可以发现，β细胞的数量是动态变化的，存在一种自我更新机制。在肥胖的状
态下可以明显的增加，但是在糖尿病的状态下却逐渐减少。另外，最新的一项发表在cell上的研究发现，β细胞在糖尿病的状态下数量减少是由
于β细胞去分化而非死亡。因此作者提出一种观点，去除这些不利因素，糖尿病患者的β细胞可以从新分化或者再生。因此对于糖尿病的治疗，保护
β细胞将是关键。eGFP是绿色荧光蛋白的缩写,其属于报告基因,是一种生物探针,可以用来标记和示踪某一细胞,eGFPasmatu
reβ-cells.expresseGFPasmatureβ-cellsKATP-GOF小鼠的胰岛B细胞eGFP染色呈
阳性,胰岛素染色也成阳性,而对照小鼠胰岛B细胞eGFP染色呈阴性,胰岛素染色也成阳性.图A说明经过胰岛素治疗后,一部分eGFP染色
阳性细胞转分化为eGFP染色阳性,胰岛素染色阳性细胞,也就是胰岛B细胞.图B说明经过胰岛素治疗后,一部分Ngn3positive
转分化为eGFP染色阳细胞,也就是说去分化的β细胞再生为成熟的β细胞了.此外,为了证明分泌胰岛素的细胞的增多并不是来自于残存的β细
胞的增殖,研究者采用细胞周期标记物Ki67来检测残存β细胞的增殖能力,发现与非糖尿病组相比,糖尿病组以及治疗后的糖尿病组三者之间的
β细胞增殖能力没有明显区别,这与前面我们讲到的现象是一致的,即β细胞的增殖是处于低水平状态.所有这些均提示,成熟β细胞的再现不是残
存β细胞增殖的结果,而是去分化的β细胞再生的结果.近半患者血糖缓解超过1年，提示新诊断患者起始胰岛素强化治疗可长期获益；其中基线血
糖水平较低的患者，胰岛素强化治疗血糖缓解率更高翁建平教授一项发表于lancet的多中心随机对照平行组研究，纳入382例新诊断中国T
2DM患者(基线HbA1c7.5-12.1％)，随机分组接受胰岛素强化(CSII或MDI)或OAD治疗2周，评估不同方案对β细
胞功能和缓解率的作用。看看原文2010年韩国文献：KoreanJInternMed2010;25:273-281回顾性队列
研究61名新诊断2型糖尿病患者入选(以上患者诊断糖尿病时即开始预混或餐时胰岛素治疗)研究目的：评估早期胰岛素治疗对新诊断2型糖尿病
患者的β细胞功能与48个月后的血糖控制的影响Results:MeanHbA1cdecreasedsignificantly
asaresultofEITfrom10.7±1.8%to6.2±1.1%(p<0.001).O
naverage,2.6monthswasrequiredtoachieveanHbA1cvalue<7%.EITsignificantlyimprovedtheinsulinogenicindex.Glycemiccontrolwaswellmaintainedfor48months.Morethan70%ofpatientswereabletomaintainglycemiccontrolfollowinglifestylemodificationsortreatmentwithoralantidiabeticdrugs.NosignificantdifferenceswereidentifiedbetweenpatientsreceivingbiphasicEITandprandialEITintermsofglycemiccontrolorpancreaticβ-cellfunction.本图为VADT研究受试者的疾病进展概念模型。上方虚线表示基于UKPDS受试的平均血糖谱的时间进展，下方虚线表示理想的血糖控制。实线表示VADT研究的实际HbAc进展。起始血糖控制不佳会引起身体的不良代谢记忆，产生遗赠效应，从而导致并发症风险的增加。早期强化治疗可有效控糖，建立良好的代谢记忆效应，改善预后本图为VADT研究受试者的疾病进展概念模型。上方虚线表示基于UKPDS受试的平均血糖谱的时间进展，下方虚线表示理想的血糖控制。实线表示VADT研究的实际HbAc进展。起始血糖控制不佳会引起身体的不良代谢记忆，产生遗赠效应，从而导致并发症风险的增加。早期强化治疗可有效控糖，建立良好的代谢记忆效应，改善预后2型糖尿病药物治疗的首选是二甲双胍。若无禁忌证，二甲双胍应一直保留在糖尿病的治疗方案中一种口服药治疗而血糖仍不达标者，采用2种，甚至3种不同作用机制的药物联合治疗。如血糖仍不达标，则应将治疗方案调整为多次胰岛素治疗(基础胰岛素加餐时胰岛素或每日多次预混胰岛素)限定了口服降糖药治疗时间为3个月；起始治疗方案：预混胰岛素去掉了1~2次；胰岛素强化治疗方案改成了胰岛素多次注射方案；预混胰岛素每日3次改成了每日2~3次。胰岛素短期强化治疗路径：新诊断2型糖尿病患者HbA1C改成了≥9.0%。这个还有没有其他更多的证据 |
|
