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天价抗癌药,免疫治疗药物(PD-1)到底获益有多大?

2019-11-27  ye9030

自从2014年,日本美国相继批准第一款免疫治疗药物PD-1抑制剂纳武单抗,癌症免疫治疗时代就已经来临。而如今马上就要2020年了,6年的时间免疫治疗已经获得了突飞猛进的进展。

免疫检查点抑制剂是一类药物,目前国外已经上市的有三种,PD-1抑制剂、PD-L1抑制剂还有CTLA-4抑制剂。这类药物对部分实体瘤(比如肺癌、黑色素瘤、肾癌、膀胱癌、头颈癌)以及霍奇金淋巴瘤的效果不错。

但对于绝大多数中国患者,不仅需要疗法有效,还应该关注其是否已经在国内或者国外获批。

目前,国内外共上市6种PD-1抑制剂,其中国内企业生产的共有3种。

天价抗癌药,免疫治疗药物(PD-1)到底获益有多大?

但是,每款PD-1药物治疗费用都很高,加上没有医保报销,即使药品厂家有赠药福利,但上述这5个国内已经上市的PD-1药物,一年的治疗费用,最少也要十万元起步。因此,对于患者来说,这仍然是一笔沉重的经济负担。如果PD-1能够纳入国家医保目录的话,可以提高药物的可及性,将给癌症患者带来更大的治疗希望。

天价抗癌药,免疫治疗药物(PD-1)到底获益有多大?

PD-L1抑制剂

天价抗癌药,免疫治疗药物(PD-1)到底获益有多大?

CTLA-4抑制剂

目前获批的CTLA-4抑制剂仅有伊匹单抗,是一种重组人类单克隆抗体,它与细胞毒性T淋巴细胞抗原(CTLA-4)结合,阻断CTLA-4与配体的相互作用,恢复T细胞对肿瘤的杀伤作用。而伊匹单抗通常与纳武单抗联用。

天价抗癌药,免疫治疗药物(PD-1)到底获益有多大?

以上几类药物属于免疫检查点抑制剂,但是也有对应的生物标记物预测治疗效果。目前,PD-L1、MSI和TMB检测被广泛使用。

免疫治疗有哪些作用呢?

人体能够正常运转离不开免疫系统的兢兢业业,免疫细胞是我们身体的保护神,正常情况下,能清除掉一看就不是好人的“癌细胞”。免疫细胞清除癌细胞需要两个重要步骤,第一步是识别,第二步是消灭。

癌症的发生,说明免疫细胞的监管作用失灵了,这叫做“免疫逃逸”。识别和消灭这两步之中,至少其中一个出了问题。免疫疗法,就是要修复这些缺陷,帮助免疫细胞识别癌细胞,或者帮助免疫细胞消灭癌细胞。

PD-1或者PD-L1抑制剂是如何抗肿瘤的?

免疫检查点抑制剂是目前最受关注的免疫疗法,因为它适应症很广,在很多实体瘤里,都有不同程度的效果。

目前国外已经上市的免疫检查点抑制剂有三种,分别是CTLA-4抑制剂,PD-1抑制剂,和PD-L1抑制剂。

相对于CTLA-4药物,PD-1/PD-L1抑制剂副作用更小,而且整体疗效更好。目前普遍认为,它们会成为未来癌症治疗的中坚力量。

PD-1表达在免疫细胞表面,PD-L1是表达在正常细胞表面,它俩是一对鸳鸯,一旦结合,免疫细胞就知道,对方是好细胞。PD-1/PD-L1这俩蛋白,平时的功能是为了防止免疫细胞误伤正常细胞,防止自身免疫病的发生。


但这个机制被一些聪明的癌细胞学会了,成为癌细胞抑制免疫细胞的一个关键套路。癌细胞通过表达大量PD-L1蛋白来结合免疫细胞表面的PD-1。从而欺骗免疫细胞,传递一个错误信号:对方是好细胞,别杀死它。

PD-1抑制剂也好,PD-L1抑制剂也好,作用原理很类似,就是棒打鸳鸯,把它俩强行拆开,从而打破这种抑制。消除了抑制以后,免疫细胞就不会认不出来癌细胞了,而是像打了鸡血一样,对癌细胞开展攻击。

免疫治疗前用基因检测吗?

使用靶向药物之前,我们都需要先进行基因测序,只有携带特定基因突变的患者,才被推荐使用某种靶向药物。比如,用EGFR靶向药之前应该检测EGFR基因突变,用ALK靶向药物前应该检测ALK基因融合。

那使用免疫疗法,比如PD-1抑制剂之前,也必须做基因测序么?

并不是。免疫系统和基因突变关系很复杂,目前无法用简单基因检测来预判免疫疗法效果。

但是,目前研究中,发现PD-L1、MSI-H和TMB-H是免疫治疗效果好的预测因子。

PD-L1

目前使用PD-1抑制剂之前,有的会推荐检测肿瘤组织PD-L1蛋白量。研究发现,PD-L1蛋白表达高的患者,响应PD-1抑制剂的几率会更高,效果也会更好。这其实很容易理解,既然PD-1抑制剂的作用是棒打PD-1和PD-L1这对鸳鸯,那理论上鸳鸯越多(PD-L1表达越高),打起来效果当然越好。

除了肿瘤组织切片进行免疫组化检测外,也可以通过抽血进行肿瘤循环细胞(CTC)检测PD-L1的表达情况,抽取4ml外周血即可。


MSI

MSI-H是派姆单抗的专属生物标记物,已经获批于所有实体瘤肿瘤,只要检测出来MSI-H,在标准治疗后都可以用派姆单抗治疗。另外,MSI-H的结直肠癌患者也可以选用纳武单抗单药或者联合伊匹单抗治疗。

通过免疫组化检测,寻找MMR修复蛋白包括MLH1、MSH2、MSH6和PMS2的表达情况,只要有一个表达缺失,则为dMMR;也可以通过基因检测来对MSI状态进行判断并指导免疫治疗,通过高通量测序方法对5个位点(NR-27、NR-24、NR-21、BAT-25和BAT-26)进行检测,如果有2个基因位点发生突变,则MSI-H,此类患者均可推荐免疫治疗。

TMB
TMB又称为肿瘤突变负荷,简单来说,就是检测肿瘤突变的个数或者说比例,如果检测结果≥20/Mb,就说明免疫治疗有效率较高,目前研究TMB最多的药物是纳武单抗联合伊匹单抗的治疗。


通常使用二代测序方法基因检测TMB水平,检测结果分为三组:高TMB(≥20个突变/Mb)、中TMB(6-19个突变/Mb)、低TMB(1-5个突变/Mb)。

肿瘤基因突变负荷TMB高,治疗效果更好,但是不同的癌种TMB的分界值不同,不同的基因检测公司也有不同的计算标准,为了获得更加精准的治疗指导,一定要选择权威,数据库庞大的基因检测公司进行TMB检测。

应该检测哪个检测标记物?

PD-L1、MSI还是TMB!

以上最常用的3个生物标记物是独立的个体,互不影响。任一指标提示免疫治疗获益,都是可以酌情考虑接受PD-1抑制剂治疗的。

MSI、PD-L1检测的费用比较低,也很方便,MSI可以通过免疫组化测蛋白也可以基因检测突变位点而获得结果,PD-L1是通过免疫组合测蛋白,而TMB检测采用的是基因检测方法的办法,费用相对来说较高。

市面上的基因检测机构可以单独进行MSI与PD-L1检测,但是要获得TMB的检测结果,前提是要完成全基因检测,因为必须要满足一定数量的检测位点才能计算出TMB的数值。

家庭经济条件允许的癌症患者,建议三个标记物均检测,因为独立的任何一个是阳性结果,都可以从免疫治疗中获益。您可以参考以下几家国内外权威的基因检测产品进行选择!也可以400-626-9916详细了解

中国

全球肿瘤医生网(NGS全基因检测:组织483基因+TMB+MSI+PD-L1、血液483基因+TMB+MSI;单癌种);

世和基因(NGS全基因检测:组织422基因+TMB+MSI+PD-L1,可以选择一次消费,终身免费检测);

思路迪(NGS全基因检测:组织417基因+TMB+MSI+PD-L1、血液189基因+TMB+MSI+HLA-A;单癌种:乳腺癌and妇科肿瘤BRCA1/2、结直肠癌17基因、全部遗传性肿瘤44基因);

美国

凯瑞思(NGS全基因检测:组织592基因+TMB+MSI+PD-L1、血液无法邮寄至美国,采用多平台检测方法,交互印证,保证结果更精准:免疫组化、显色原位杂交、荧光原位杂交、焦磷酸测序等9种检测技术)

Foundation Medicine(NGS全基因检测:组织324基因+TMB+MSI+PD-L1) 

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