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胸科之窗 这不仅仅是一个公众号...... 马志明 广州市胸科医院 01 背景 间质性肺病（ILD）包括一系列异质性实质性肺病，具有系列性相关性的病理、影像学和临床表现。 ILDs分为继发性（已知病因）和特发性（病因不明），其治疗策略有所不同而具有挑战性。 预后可根据ILD的类型而有所不同，但许多患者病情呈逐渐性、进行性进展，个体患者的临床过程不可预测，如出现IPF的急性发作（AEIPF）。 如果这些患者预后很差，了解其呼吸道症状加重的可逆性原因非常重要。感染在ILD发病机制和AE潜在性触发起重要作用。多项研究显示ILD的感染病原体包括病毒、真菌、细菌、分支杆菌感染。 在ILD的临床背景下，由于间质过程和潜在的纤维化可能掩盖了感染，因此潜在的分枝杆菌感染诊断可能具有挑战性。 02 ILD与肺结核 ILD与肺结核 结核分枝杆菌（MTB）感染是全球第九大死亡原因，也是单一传染源的首要原因，其排在人类免疫缺陷病毒感染/后天免疫缺陷综合症（HIV / AIDS）之上。 世界上约有三分之一的人口接触过MTB，因此存在许多未确诊的活动性肺结核患者或结核潜伏感染的人群。 易感性可能是由于免疫系统受损，使用免疫调节药物或诸如支气管癌等潜在疾病引起。文献报道，肺部实质性疾病（IPF）增加了肺结核的风险。 1970-90年代研究中发现，特发性慢性间质性肺疾病的患者MTB的阳性培养率为5-6.2%。这些结果表明IPF可能对分枝杆菌感染存在肺部易感性。 早在80年代，以色列学者Shachor等报道，慢性ILD患者结核病发病率9倍于普通人群。研究发现，与普通人群比较，慢性ILD患者，并发结核以男性多见，男女之比为1.8:1。 研究结果提示，弥漫性肺损伤可能增加了对结核的易感性。 已有文献发现，与普通人群比较，肺结核好发于IPF和慢性ILD。 此外，被忽视的PTB可能成为IPF患者临床恶化的潜在原因。因此，在进行微生物学诊断之前，应根据临床和放射学特征考虑PTB。 Lee等搜集2001年1月至2017年9月的资料，回顾性分析了PTB合并IPF和不合并IPF两组患者临床-影像特征（分别为TB-IPF和TB-对照组）。 TB-IPF的临床特征 在609例IPF患者中，有28例（4.6％）被诊断患有PTB。在几乎一半的患者中，PTB被同时诊断为IPF，而在其余患者中，在诊断IPF后才诊断为PTB。 IPF和PTB确诊的间隔中位时间为1.5个月。在大多数（89.3％）患者中，IPF的诊断依据于临床-影像表现。 在13例IPF诊断后发生PTB的患者中，有6名（46.1％）在使用皮质类固醇或免疫抑制疗法治疗期间发生了PTB。 从开始糖皮质激素或免疫抑制治疗到CT出现PTB病变间隔的中位持续时间为5个月（3-6个月）。确诊为PTB的中位生存期为30个月。 在19例（67.9％）死亡患者中，最常见的死亡原因是IPF急性加重（6 [31.6％]），其次是PTB进展（3 [15.8％]）。 TB-IPF与TB-对照组临床特征比较： TB-IPF组中影像学偶然发现TB是最常见的表现。 TB-IPF组与TB对照组比较，呼吸困难更为普遍(7 [25.0%] vs. 4 [4.8%], p = 0.005). 。 两组之间的药敏试验结果无显著性差异。 尽管TB-IPF组抗结核治疗疗程倾向于缩短，但两组之间的差异并不显著。每组均有2/3的患者完成了初治抗结核疗程。 TB-IPF组的治疗成功率明显低于TB对照组（19 [67.9％] vs. 72 [85.7％]，p = 0.036）。 病例分享(ILD合并结核） 患者84岁老年男性，厄瓜多尔人，无吸烟史。既往有痴呆、高血压和甲亢病史。 咳黄脓痰伴持续性气促和非劳累性胸骨后疼痛5天。患者否认发热、寒战和盗汗。进一步询问，患者曾是甘蔗田农业工人，有大约30-35年的每天烟雾暴露史。近期没有体重减轻或咯血的迹象。 在此就诊之前，患者曾就诊于初级保健医师，应用阿奇霉素一个疗程，但症状并未缓解。 胸部X光检查显示可能存在左下叶肺炎，该患者被转诊至医院接受静脉注射抗生素治疗。 T 37.60C、HR 112 次/分、R 14 次/分、Bp 141/79 mmHg、室温下SaPO2 96% 。疲倦面容、双下肺可闻及干性啰音。其余未见明显阳性体征。 生化检查：总胆红素 2 (0.0-1.2mg/dl)、直接胆红素 1.8 (0.0-0.3mg/dl)、碱性磷酸酶 230 (40-130U/L)、白蛋白2.2 (3.5-5.2 g/dl)、AST 25 (5-41U/L)、ALT 17 (5-40U/L)、白细胞24.5 (4.80-10.80K/uL)、血小板计数74 (150-400K/uL)。 患者入院后被诊断为社区获得性肺炎，给予头孢曲松 阿奇霉素静脉点滴。入院大约36小时后，患者开始出现呼吸困难和急性低氧血症，室内空气下血氧饱和度降至80％。患者开始通过鼻导管（HFNC）给予高流量吸氧。复查胸片显示显示多叶性肺炎。随后行胸部CT 检查，显示双肺弥漫性散在的斑片状和结节状阴影，伴可能性的瘢痕形成和纤维化，根据影像-临床标准，符合间质性肺疾病。
尽管给予高流量吸氧，但患者病情持续恶化，低氧血症加重。经HFNC吸氧改变为双水平气道正压无创通气。 呼吸道病毒检测、肺炎支原体、肺炎链球菌和HIV检测均阴性。痰培养革兰氏染色阴性。由于手术的侵入性，家庭成员拒绝了支气管镜检查。由于支气管检查为有创检查，患者家属拒绝做此检查。 痰抗酸杆菌培养阳性，拟开始接受利福平、异烟肼、吡嗪酰胺和乙胺丁醇（RIPE）抗结核治疗。 尽管给予针对性治疗，但患者病情进一步恶化，由于持续低氧，急性呼吸刷衰竭，需要插管而转入ICU 。由于痰抗酸杆菌培养阳性，开始接受并维持RIPE治疗。但患者仍持续低氧血症，入院后6周死亡。考虑间质性肺炎与重叠的 分枝杆菌感染导致患者死亡。 几点思索： ILD的进展被认为是异质性的，一些患者病情长期保持稳定，另一些患者则较快进展，还有一些患者因急性加重而死亡。ILD急性加重很可能是其潜伏性结核病复发的原因。肺实质弥漫性损伤可能增加了对潜伏性肺结核的敏感性。 众所周知，IFN-γ和TNF-α是防止结核病复发的主要因素。但日本的一项研究表明，ILD患者的TNF-α和IFN-γ水平明显高于非ILD患者。 可以推测，继发于ILD的肺实质损伤所引起的急性和慢性加重以某种方式通过非细胞因子途径抑制了肉芽肿的维持，从而使分枝杆菌得以重新活化和扩散。这种现象可能导致了这个患者病情迅速恶化而最终死亡。 ILD症状可能掩盖了潜在肺部感染的症状，而造成误诊。由于同时患这两种疾病相对少见，还没有其管理模式。 目前的指南推荐疑似ILD患者的初始检查，如尿液试纸检测、血常规、血清尿素，电解质和肌酐以及肝功能检查等。其它一些检查，如结核菌素试验， 在很大程度上取决于临床情况。临床上对于ILD病人中高度疑似合并结核的患者，排除MTB感染作为一种标准化模式具有重要意义。 1.Travis WD, Costabel U, Hansell DM, et al.: An official American Thoracic Society/European Respiratory Society statement: update of the international multidisciplinary classification of the idiopathic interstitial pneumonias. Am J Respir Crit Care Med. 2013, 188:733-748. 2.Shachor Y, Schindler D, Siegal A, Lieberman D, Mikulski Y, Bruderman I: Increased incidence of pulmonary tuberculosis in chronic interstitial lung disease. Thorax. 1983, 44:151-153. 3.Gono T, Kaneko H, Kawaguchi Y, et al.: Cytokine profiles in polymyositis and dermatomyositis complicated by rapidly progressive or chronic interstitial lung disease. Rheumatology (Oxford). 2014, 53:2196-2203. 03 NTM肺病与IIP 非结核分枝杆菌是常见的环境生物，常定植在人类呼吸系统。 一些肺疾病如COPD、支气管扩张、囊性纤维化和尘肺导致的肺组织结构性改变和损害增加了NTM感染的易感性。体外人类组织实验报道NTM 仅能够黏附于受损的粘膜，可能发生于IIP患者。 尽管并不了解IIP患者NTM肺部感染的发生率，但一些研究报道IIP患者NTM感染的发生率高于普通人群 1.Chung MJ, Goo JM, Im JG: Pulmonary tuberculosis in patients with idiopathic pulmonary fibrosis. Eur J Radiol. 2004, 52:175-179 2.Hwang HJ1, Kim MY, Shim TS,et al.Nontuberculous mycobacterial pulmonary infection in patients with idiopathic interstitial pneumonias: comparison with patients without idiopathic interstitial pneumonias.J Comput Assist Tomogr. 2014,38(6):972-8. 既往的研究发现对于免疫功能正常的患者，肺部上叶空洞与结节性支气管扩张的形成是NTM感染最常见的因素。 在患有各种基础肺疾病的患者，如AIDS、糖尿病或血液性肿瘤等，先前的研究也报道了NTM感染的不典型及特征性影像学表现。 然而，目前对IIP并NTM肺部感染的影像学特征并没有得到最佳描述。 1.Miller WT Jr. Spectrum of pulmonary nontuberculous mycobacterial infection. Radiology. 1994;191:343–350. 2.Martinez S, McAdams HP, Batchu CS. The many faces of pulmonary nontuberculous mycobacterial infection. AJR Am J Roentgenol. 2007;189: 177–186. 3.Marras TK, Wallace RJ Jr., Koth LL, et al. Hypersensitivity pneumonitis reaction to Mycobacterium avium in household water. Chest. 2005;127:664–671.
04 TB-IPF与NTM-IPF患者影像学表现比较
05 IIPs合并NTMLD与合并肺癌 IIPs合并NTMLD与合并肺癌 Oh等使用10年多的数据回顾性评估了35例NTM-IIP和78例肺癌-IIP患者的间质性肺炎CT特征(n=113) 。 对于NTM-IIP组，以回顾性分析了2001年11月至2012年10月在NTM注册中心（美国T.S.S.）的810名患者。入选标准包括IIP和偶然检测到NTM以及肺部阴影，例如结节、实变或团块影（NTM-IIP）（n=35）。NTM-IIP组中的所有患者均被诊断出患有NTM肺部感染，并且符合美国胸科学会/美国传染病学会诊断NTM感染的标准。 对于肺癌-组,回顾分析了1998年10月至2012年7月（D.S.K.）的IIP患者。在3967IIP患者（IPF患者和NSIP患者[NSIP: n =3836]或CTD-IIP[n=131]），依据于肺纤维化病史（ Cancer-IIP ），发现了365例肺癌患者。排除既往癌症病史、中央型肺癌患者、≥T2或 ≥N1、 从CT0到CT1间隔3年的CT以及 影像质量较差者。 分析了78例新发现的肺癌-IIP患者，周围型肺癌。根据第7版NTM分类，T1（n=54）、T1以上到T2（n=24）、没有明显的淋巴结肿大（N0）。 1.Oh SY1, Kim MY, Hwang HJ, et al. Newly detected pulmonary nontuberculous mycobacterial infection and peripheral lung cancers in patients during follow-up of idiopathic interstitial pneumonia: comparison of CT findings. Medicine (Baltimore). 2015,94(13):e691.
06 ILD所面临的结核潜伏感染检测
07这 小结 感染在ILD发病机制和AE的潜在性触发可能起重要作用。多项研究显示ILD的感染病原体包括病毒、真菌、细菌、分支杆菌感染。 在ILD的临床背景下，由于间质过程和潜在的纤维化可能掩盖了感染，因此潜在的分枝杆菌感染诊断可能具有挑战性。 偶然的影像学检查异常发现是IPF合并肺结核患者最常见的表现，其抗结核治疗成功率显著低于单纯肺结核患者。 IPF合并肺结核影像学特点：
2.与单纯肺结核比较，IPF合并肺结核小叶中心结节较少见，而实变影较常见，此特点与IPF合并ITM相似。 ILD患者结核病易感性增高可能来自于ILD患者应用糖皮质激素和/或免疫抑制剂引起；ILD肺实质弥漫性损伤可能增加了对潜伏性肺结核的敏感性。继发于ILD的肺实质损伤所引起的急性和慢性加重以某种方式通过非细胞因子途径抑制了肉芽肿的维持，从而使分枝杆菌得以重新活化和扩散。 ILD症状可能掩盖了潜在肺部感染的症状，而造成误诊。临床上对于ILD病人中高度疑似合并结核的患者，排除MTB感染作为一种标准化模式具有重要意义。 IPF患者继发的肺结核病变进展是其死亡原因之一，因此肺结核早期诊断和及时治疗是其必要的管理措施。 ILD合并NTM-PD ILD-NTM最常见的病原体为胞内分枝杆菌，其次为堪萨斯分枝杆菌。 与ILD-TB相似，NTM-PD合并IIP患者叶、段实变较常见，且实变区内常存在空洞。与单纯NTM-PD比较，ILD-NTM所发现的小叶中心结节和树芽征、支气管扩张较少。NTM病变（实变）多位于位于蜂窝征或网状阴影中。实变影可完全或部分与蜂窝病变重叠。 IPF-NTM与IPF-TB比较，叶、段实变均常见，似乎IPF-TB更常见。IPF-NTM中的结节或团块影多于TB-IPF。 NTM-IIP与Lung cancer-IIP比较，其病变范围较大，实变和空洞较多，而结节和团块影相对较少。NTM病变多位于蜂窝组织中，而Lung cancer-IIP其肿瘤病变多位于纤维化囊性病变与正常肺组织交界处。 ILD所面临的分枝杆菌潜在感染检测方法：TST、血清IGRAs（T-SPOT®.TB test、QuantiFERON® - TB Gold）。TST有一定的局限性，不能区别自然感染和人工感染、不能区分结核与NTM感染。T-SPOT能解决上述问题，但在判断结核潜伏感染方面仍有一定局限性。 责任编辑：刘宏宇
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