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精彩内容 非结核分枝杆菌肺病的诊断和治疗：临床医生的视角 Yon Ju Ryu, M.D., Won-Jung Koh, M.D. and Charles L. Daley, M.D. 翻译：刘冠 校稿：袁保东 译者单位：武汉市肺科医院 摘要：非结核分枝杆菌（Nontuberculous mycobacteria, NTM）是一类新出现的病原微生物，既可感染免疫缺陷患者又可感染免疫正常患者。NTM肺病的发病率和流行情况在世界范围内都在不停增长，正在快速地成为一个严重的健康问题。为了诊断NTM肺病，疑似患者需要满足所有临床和细菌学诊断标准。分子生物学方法的发展，使发现新菌种和在亚种水平上鉴定菌种成为可能。即便有这样进步，从呼吸道样本检出NTM菌株，临床医生应该考虑是否同时满足NTM细菌的临床特征。由于药物选择有限，疗程长以及不同菌种治疗方案的差异，使得NTM肺病治疗困难。潜在的药物毒性也使治疗变得复杂。做出治疗NTM肺病的决定不是那么简单，需要权衡每个患者利弊。临床医生应重视NTM肺病的独特特点，关注分子生物学诊断方法的优势和临床治疗方法受限。本文总结了NTM肺病诊断和治疗的最新建议和进展。 前言 NTM是广泛存在的不同毒力的机会感染细菌。NTM肺病的发病率和流行情况在世界范围内都在不停增长，正在快速地成为一个严重的健康问题[1-3]。尽管NTM菌种的分布因地域存在巨大的差异，但在绝大多数地区鸟分枝杆菌复合群是最常见菌种，其次是脓肿分枝杆菌复合群和堪萨斯分枝杆菌[4]。 美国胸科协会（American Thoracic Society, ATS）和美国感染疾病协会（Infectious Diseases Society of America, IDSA）在2007年出版NTM临床指南[5]。由于很难区分NTM定植和疾病，诊断NTM肺病需要同时满足临床和细菌学诊断标准。目前推荐的治疗方案、耐药谱和治疗转归因NTM菌种不同而异，同时由于治疗药物选择有限，NTM肺病的管理是一项长期且复杂的过程。但是，目前的指南主要依靠专家观点和部分行业推荐建议，因此存在争议的。另外，完全按指南治疗NTM肺病并非最好的策略，通常治疗方案中都包含具有潜在毒性的抗生素。到目前为止，分子诊断方法在NTM菌种鉴定和耐药监测、NTM肺病抗生素治疗方面已经取得进展。因此，从事相关专业的临床医生需要获得有证据支持的指南修正版、临床实践信息并接受培训。 在这篇综述中作者总结了目前关于早期诊断、快速鉴定NTM亚种、改善NTM肺病治疗效果的一些研究进展，在临床实践中推荐一个基于更新的文献综述和标准指南支持的综合学科研究方法。这篇综述关注免疫正常患者感染临床最常见的菌种所致的NTM肺病。 诊断NTM肺病 检出NTM对于临床医生仍然是一个棘手的问题。由于NTM自然存在环境中，从细菌定植的呼吸道分离到NTM样本，不能判定为肺部疾病的致病菌。诊断NTM肺病需要临床医生依据临床、影像和细菌学数据综合判断，而且最终的诊断需要通过（1）至少两份痰培养NTM阳性，（2）一份支气管刷检或灌洗液培养NTM阳性，（3）或者一份经支气管及其他肺组织培养NTM阳性；或兼有组织病理学特征（例如肉芽肿炎症/抗酸染色阳性），和一份痰/支气管刷检NTM培养阳性（不管分枝杆菌菌株）。因此，为了诊断NTM肺病，应该同时满足临床症状、影像学特征及细菌学标准。 1、临床和影像学表现 由于生长缓慢，诊断NTM肺病需要考虑时间，有可能被误诊为结核或者其他抗酸染色阳性细菌。以上因素及临床可疑症状特异性低等原因常常导致诊断延迟。临床症状通常是非特异的，例如慢性咳嗽、痰量增加、呼吸困难、低热、心慌和体重减轻，这些临床特征与肺结核重叠。 当疑似NTM肺病时，影像信息很重要。NTM肺病具有很多影像特征：包括支气管扩张、结节、空洞、实变影。NTM肺病有两种主要表现：纤维空洞和结节支扩型。结节支扩型似肺结核，主要发现在有肺部疾病的老年患者中。这种类型特点是空洞及扩大的阴影通常位于上叶。由于纤维化和牵拉的支扩造成的胸膜增厚和容积缩小常见。肺结核中最常见影像特征是空洞；但是NTM肺病倾向于形成薄壁空洞，常常累及胸膜，没有淋巴结钙化、肺不张，而且进展较肺结核更慢。结节支扩型在胸片和高分辨计算机断层扫描（high resolution computed toography, HRCT）上显示双肺、多叶支扩并小结节，特别是中下肺野。这种类型的NTM肺病主要出现在没有基础肺疾病非吸烟女性老年患者中，更多出现在瘦长体型患者。有证据显示NTM肺部感染可引起支扩。而另一些情况下，支扩先于NTM感染。最近一项荟萃分析显示在所有NTM感染患者中有支扩的占9.3%。临床医生应该警惕支扩和NTM肺病之间的联系。考虑到在HRCT影像特征存在重叠，很难通过影像学区分NTM肺病的感染菌种。 2、实验室发现 1）抗酸染色和培养 因为NTM存在环境中，特别是水中，因此需要小心采集高质量的呼吸道样本避免污染。而且，在呼吸道中偶见环境来源的NTM细菌导致阳性结果[9、24]。因此，诊断NTM肺病推荐采集三份不在同一日晨痰[5]。对于不能排痰的患者，利用高渗盐水诱导痰是可以的。两种抗酸染色方法较常用：石灰酸品红（萋尼或者金永方法）和荧光染料（单用金胺O或联合若丹明B）方法。金永方法不如萋尼和荧光染料方法[25、26]。 抗酸染色不能区分结核分枝杆菌和NTM。需要检测结核分枝杆菌的核酸扩增试验。几种商业化的试验被广泛应用，例如Xpert MTB/RIF试验（Xpert试验；德公司，森尼维耳市，加州，美国）、Cobas TaqMan MTB试验（罗氏诊断，罗特克罗伊茨，瑞士）和扩增结核分枝杆菌直接试验（Hologic公司，圣地亚哥，加州，美国）。与抗酸染色镜检比较，核酸扩增试验对结核分枝杆菌抗酸染色阳性样本（NTM通常也是抗酸染色阳性）有更高的阳性预测值（＞95%）[27]。 培养方法仍然是实验室证实NTM的金标准，也是基因分型鉴定和药敏试验的前提。使用的培养基和结核分枝杆菌相同的。固体培养基包括：鸡蛋为基础的培养基（例如罗氏培养基）和琼脂为基础的培养基（例如Middlebrook 7H10和7H11培养基）。固体培养可以便于观察克隆形态、生长速度、用于菌种分类的染色情况并进行感染微生物定量。在液体培养污染时，固体培养基也是一个备份[25]。液体培养系统更加敏感，减少NTM的检测时间，但更容易被其他细菌和快生长细菌污染[25]。因此，所有分枝杆菌培养应该同时使用固体和液体培养基用于检测并加强细菌生长，如此可以平均增加15%的NTM检测敏感度[9]。包含Middlebrook 7H9液体培养基的液体培养系统能够自动检测包括NTM在内的分枝杆菌生长。另外，市面上有数种自动化的液体培养系统结果判读系统[28]。 2）NTM鉴定 由于治疗和预后因NTM菌种而异，因此NTM鉴定很重要。检测NTM的传统的生化试验和高压液相方法已经被分子生物学方法取代，例如线性探针杂交试验、聚合酶链式反应（polymerase chain reaction, PCR）-限制性片段长度多态性分析、实时PCR和DNA测序。已有一些商品化试验盒，例如AccuProbe系统（Hologic公司）、INNO-LiPA分枝杆菌系统（富士欧洲，根特市，比利时）和GenoType分枝杆菌系统（Hain生命科学，内伦，德国）[29]。 基因测序是鉴定NTM菌种的参考方法，通常在鉴定不常见菌种或亚种水平时实施。鉴定16S rRNA可以鉴定到菌种水平或者复合群水平（例如结核、脓肿分枝杆菌复合群）。但是，单个标记物测序不能精确地区分菌种[30]。为了鉴定更高的亚种水平，需要多个标记物基因测序（例如hsp65、ropB和16-23S转录间区）[31-35]。 快生长分枝杆菌分类，特别是脓肿分枝杆菌复合群，近几年经常更新，在临床医生中造成可以想象的混淆[36,37]。基于全基因组测序有关红霉素核糖体甲基转移酶基因[41]或者erm测序数据，脓肿分枝杆菌复合群至少能够分为三个关系很近的亚种：脓肿分枝杆菌亚种脓肿分枝杆菌（此后脓肿分枝杆菌）、脓肿分枝杆菌亚种马赛分枝杆菌（此后马赛分枝杆菌）和脓肿分枝杆菌亚种bolletii分枝杆菌（此后bolletii分枝杆菌）[38,39]。 脓肿分枝杆菌复合群目前最大的进展是发现可诱导大环内酯耐药，细菌在体外延长培养后发展为对大环内酯耐药（3天时敏感，但是14天时耐药），或者通过在含大环内酯培养基中培养获得[40]。erm[41]基因编码甲基化转移酶负责甲基化23S RNA水平的大环内酯活性部位，存在几种快生长分枝杆菌菌种中，可以自然诱导大环内酯耐药。 另外，脓肿分枝杆菌细菌erm基因第28个核苷酸存在T或C多态性：T28细菌证明可诱导克拉霉素耐药，而C28细菌显示敏感[41,42]。bolletii细菌的erm序列与脓肿分枝杆菌群T28序列相似，可诱导克拉霉素耐药[41]。脓肿分枝杆菌有一个全新的erm基因，对应Erm41甲基化转移酶产物预示对克拉霉素治疗无效[40]。马赛分枝杆菌有一个无功能的erm基因，显示对大环内酯敏感[41,43]。 到目前为止，基因测序是最精准的鉴定NTM菌种方法；但菌种水平的鉴定可能需要多个基因，仅仅少数特殊实验室能够完成。矩阵相关的激光解吸/离子时间飞行质谱（matrix-associated laser desorption/ionization time-of-flight mass spectrometry, MALDI-TOF MS）方法正在越来越多用于临床诊断细菌感染，在有限的NTM菌种鉴定方法中它也是一个具有潜力的工具。MALDI-TOF MS方法是通过分析未知菌株的分子质量光谱样式，主要成分是核糖体蛋白，通过与特殊菌种的已知NTM菌株数据库比较鉴定菌种。该方法是非常可靠且高性价比的[44]。目前比较MALDI-TOF MS和常规实时PCR方法、GenoType分枝杆菌细菌或者16S rRNA基因测序鉴定NTM的研究显示：MALDI-TOF MS对于鉴定这群细菌是有价值的[45-47]。MALDI-TOF MS被认为是一个鉴定NTM菌种的精确、快速、高性价比的工具。但是MALDI-TOF MS需要中等量的细菌，而测序仅仅需要极少的细菌。另外，MALDI TOF MS 主要依赖数据库质量，不能精确鉴定脓肿分枝杆菌复合群到亚种水平[45]。因此，在临床上需要进一步试验证实这些结果[9,45]。 3)药敏试验 药敏试验是指导制定高质量治疗方案的工具。但是，由于体内外结果存在不一致（除了大环内酯和阿米卡星）， NTM药敏结果是很难获得，而且有争议[48]。在慢生长分枝杆菌中（slow-growing mycobacteria, SGM）,鸟分枝杆菌肺病对大环内酯和阿米卡星、堪萨斯分枝杆菌肺病对利福平的关系很清楚。鸟分枝杆菌的大环内酯耐药是由23S rRNA基因大环内酯连接位突变引起，通常因大环内酯单药治疗筛选出来[49]。根据临床实验室标准化机构推荐方案仅仅对鸟分枝杆菌复合群进行日常的大环内酯药敏试验，克拉霉素是首选[50]。在大环内酯耐药时，莫西沙星和利奈唑胺应该被检测。 考虑到治疗失败与利福平耐药和药物治疗失败史（不能执行实验室检测时）有关，利福平和克拉霉素是目前推荐进行堪萨斯分枝杆菌药敏的主要试验药物[5]。当堪萨斯分枝杆菌对利福平耐药时，需要检测二线药物，包括利福布汀、乙胺丁醇、异烟肼、克拉霉素、氟喹诺酮、阿米卡星和磺胺类[5]。对于快生长分枝杆菌，检测药物应该包括阿米卡星、头孢西丁、环丙沙星、克拉霉素、多四环素（或者二甲胺四环素）、亚胺培南、利奈唑胺、莫西沙星、甲氧苄嘧啶-磺胺甲恶唑和妥布霉素[50]。另外，由于快生长分枝杆菌（特别脓肿分枝杆菌）可诱导大环内酯耐药，推荐最终读取克拉霉素药敏情况至少14天，除非耐药被早期发现[50]。 NTM肺病治疗 管理NTM肺病是一项挑战，需要由能够进行可靠地分枝杆菌培养和体外药敏试验（因为需要长期联合应用具有潜在毒性药物）医院的经验丰富的临床医生承担。诊断NTM肺病并不意味治疗NTM菌种的开始，治疗与否必须基于患者个体的潜在危险和获益[5]。与肺结核不同，临床医生可以密切地观察有轻微症状和稳定影像学疾病的NTM患者，不必使用侵入性检查和治疗；如果患者无导致对NTM免疫力下降的危险因素，可以通过教育来避免使疾病恶化的影响因素。但是，一旦临床医生决定治疗，有效治疗NTM肺病的目标是达到培养阴性12个月。因此，每1-2个月需要采集痰标本[5] 检测。同时，临床医生需要考虑患者生活质量并以患者为中心，而非仅仅期盼细菌学根治[51]。 1、治疗鸟分枝杆菌肺病（MAC） 大环内酯类（克拉霉素和阿奇霉素）是治疗MAC肺病的基石[52]。标准优化的治疗方案包括利福霉素（利福平或利福喷汀），乙胺丁醇和大环内酯类治疗18-24月，其中痰培养阴性12个月。考虑包含大环内酯类方案每日方案潜在的毒性、不耐受和成本，目前指南对于无空洞的结节性支扩NTM肺病推荐每周三次的间接治疗，大环内酯类（克拉霉素 1000mg或阿奇霉素 500mg）、利福平 600mg、乙胺丁醇起始剂量25 mg/kg[5]。目前研究显示对于无空洞的结节性支扩NTM肺病每周间歇三次治疗是有效的，相对每日治疗耐受性更好[53,54]。克拉霉素和阿奇霉素治疗方案没有区别[53]。但是，对于严重的纤维空洞性或空洞结节性支扩肺病，每日治疗方案是被推荐，包括克拉霉素（1000mg/天）或阿奇霉素（250mg/天）、利福平（10mg/kg/天，最大剂量600mg/天）或利福喷汀（150-300mg/天）、乙胺丁醇（15mg/kg/天），前2或3个月加用阿米卡星或链霉素[5]。 对于标准方案失败的患者，在多药联合治疗的基础上加用莫西沙星可以改善疗效，但是支持的证据不多[55,56]。尽管证据有限，对于难治性MAC肺病需要延长氨基糖苷类治疗，吸入性阿米卡星可以作为注射药物外一个选项[57]。氯法齐明是利福平的一个有效替代，可用于难治性MAC疾病[58-60]。最终，优化治疗方案和避免出现大环内酯类对鸟分枝杆菌复合群细菌的耐药出现是成功治疗MAC肺病的关键。 2、治疗堪萨斯分枝杆菌肺病 堪萨斯分枝杆菌仍然是NTM肺病中相对容易治疗病原菌，常常和肺结核表现相似的上叶纤维空洞性损伤[5]。堪萨斯分枝杆菌对除吡嗪酰胺外一线抗结核药物均敏感，体内外药敏相关性很好，特别是利福平[48]。堪萨斯分枝杆菌肺病推荐治疗方案包括每日异烟肼 300mg、利福平 600mg、乙胺丁醇 15mg/kg在痰培养阴转后治疗12个月[5]。目前报道一个低复发率的经验性12月固定疗程治疗方案，包括利福平、异烟肼、乙胺丁醇，前2-3个月加用链霉素[61]。由于堪萨斯分枝杆菌对大环内酯类十分敏感，因而一个包含大环内酯类的方案也被推荐[62-64]。 3、脓肿分枝杆菌复合群肺病治疗 MABC肺病的治疗应该基于体外药敏试验和患者耐受性制定个体化方案。因为脓肿分枝杆菌肺病疗效差、治疗成功的少，该病仍是一个难点，需要更多的临床试验[65]。目前治疗指南建议口服大环内酯类联合两个注射类药物治疗数月，以便改善症状、减慢脓肿分枝杆菌肺病进程[5]。最强活性的注射类药物包括阿米卡星（10-15mg/kg/天或10-25mg/kg每周三次）、头孢西丁（200mg/kg/天至12g/天分次使用）、亚胺培南（500-1000mg每天二到四次）和替加环素（50mg每天一次/二次）[65]。吸入性阿米卡星的作用也已被界定[57]。虽然在一些研究中一半以上脓肿分枝杆菌菌株对莫西沙星中度敏感[66,67]，但是结果却充满争议[68]。另外一些有关阿米卡星和莫西沙星对脓肿分枝杆菌杀菌效果的研究显示均无杀菌活性[69-71]。考虑到药物的毒性和使用不便，建议注射治疗为2-4月，联合大环内酯类及其他口服药物，例如氟喹诺酮、利奈唑胺、氯法齐明和吸入阿米卡星，非注射药物继续组成巩固阶段治疗方案[65]。 目前克拉霉素和阿奇霉素对比研究显示，使用克拉霉素治疗脓肿分枝杆菌感染较阿奇霉素诱导更多erm表达，伴随更高程度的大环内酯物耐药[43]。但是，目前更多研究不支持优先使用阿奇霉素[72]。因此，大环内酯物的选择依靠耐受情况。马赛分枝杆菌菌株未显示可诱导大环内酯物耐药，马赛分枝杆菌肺病对大环内酯物有良好治疗反应[73-75]。可诱导大环内酯物耐药可以解释为何包含大环内酯的治疗方案对脓肿分枝杆菌肺病治疗效果欠佳的原因。由于脓肿分枝杆菌肺病暂无可靠的有效治疗方案，应该考虑外科切除，特别是肺部病灶局限时[76]。 4、副反应和药物相关作用 NTM肺病多药联合治疗可能引起副反应，导致治疗中断或者患者依从性差[52]。目前的指南推荐在重复的间隔时间监测药物毒性[5]。胃肠道副反应是口服药物常见的。由于严重的胃肠紊乱，使用大环内酯类需要调整剂量[5]。由利福平、大环内酯类、亚胺培南或替加环素引起的药物性肝毒性应该监测肝功能；由利福平、亚胺培南或替加环素引起的血液学紊乱（例如白细胞减少或血小板减少）需要监测全血细胞计数[52]。肾功能也需要监测，特别是氨基糖苷类[52]。由于耳毒力危害（例如听力下降、耳鸣、前庭毒性），接受链霉素或阿米卡星患者应该接受教育，知晓听力损伤的症状和体征。听力测试从治疗开始到结束一系列访视点进行检测。一旦体征提示发生毒性，需要减少药物剂量和服药次数[52]。大环内酯类也能够引起耳毒性或前庭功能障碍[52]。由于视神经炎和外周神经炎是乙胺丁醇和利奈唑胺重要的副反应，患者应该检查基线，并在治疗中定期监测[52]。一旦出现耳毒性或视神经炎相关症状，患者应该立即咨询医生。 临床医生应该考虑在并发病时其同时治疗的药物之间相互作用，特别是老年NTM肺病[77]。同时使用利福平常常导致大环内酯类和莫西沙星血药峰值下降，这也部分解释目前推荐治疗方案疗效不佳[78,79]。同时使用大环内酯类和华法林或者新的口服抗凝药物会增加出血风险[80]。利福霉素能够减少华法林的抗凝效果，因为利福霉素是强的细胞色素P450酶诱导剂[52]。但是，克拉霉素既是细胞色素P3A酶底物，又是其抑制物；阿奇霉素不是。阿奇霉素常常是首选，为了避免药物间相互作用，包括与利福霉素相互作用[52]。因此，在制定NTM肺病患者的方案前应该反复斟酌，潜在的药物相互作用需要被监测。特别是因并发病需要接受多种治疗，为了评估每种药物及其剂量的耐受性，推荐每1-2周逐个导入试用它们。 5、目前难治NTM肺病的抗生素研究进展 阿米卡星是绝大多数NTM菌种有效的治疗药物，但是每日或间断全身使用阿米卡星可能产生不良反应，例如耳毒性和肾毒性[52]。目前的指南推荐仅仅全身使用氨基糖苷类药物[5]，但目前的数据显示吸入型阿米卡星对治疗难治NTM肺病是有效的，相对全身使用阿米卡星毒性更少[57]。虽然这些数据基于小样本和回顾性分析，阿米卡星吸入治疗能够克服全身使用的副反应，作为辅助治疗NTM肺病是有效的[79]。与普通阿米卡星相比，吸入型脂质体阿米卡星能够更加有效减少体外和实验动物体内NTM的菌量[81]。一项多中心、随机、双盲、安慰剂对照2期脂质体阿米卡星吸入治疗难治性NTM肺病研究刚刚完成（http://www.;identifier:NCT01315236）。 利奈唑胺是第一个临床上市的恶唑烷酮抗生素，具有杰出的潜在抗耐多药结核菌和抗部分NTM菌种作用，口服制剂完全吸收，接近100%生物利用度[52]。但是，临床使用利奈唑胺治疗NTM肺病受到限制，因为缺乏长期安全数据、受关注的血液不良事件及价格[82]。 替加环素作为注射治疗药物对很多皮肤和软组织感染革兰氏阳性和阴性细菌有活性，显示对脓肿分枝杆菌有很好的体外活性[83]。目前研究显示包含替加环素的多药治疗方案对治疗晚期脓肿分枝杆菌和龟分枝杆菌感染具有良好治疗效果[84]。但是，由于严重的恶心呕吐不良反应，为了使患者能够耐受需要调整每日剂量从100mg到50mg[84]。联用克拉霉素，替加环素对快生长分枝杆菌有高的协同作用，但是应该谨慎联用阿米卡星，由于存在拮抗作用和低的协同作用[85]。 氯法齐明是一种抗麻风病药物，已偶尔用于治疗耐多药结核病和非结核分枝杆菌感染[52]。氯法齐明是口服药，绝大部分病例是每日100mg给药[52]。氯法齐明常见不良反应是皮肤变干、染色，光过敏和胃肠问题[86]。目前为止，因氯法齐明是非商品药物，因此它很难获得。尽管有关包含氯法齐明治疗晚期NTM感染的临床数据很少，但是氯法齐明和阿米卡星联用显示对慢生长分枝杆菌和快生长分枝杆菌均有协同作用[58,87]。 贝达喹啉是一种口服抗分枝杆菌药物，被推荐用于耐多药结核病。目前一个小样本的初步试验显示贝达喹啉对治疗复治的NTM肺病具有潜在价值[88]。总计10名治疗失败的NTM肺病患者完成6个月贝达喹啉治疗，有60%患者有细菌学反应，同时90%患者显示症状改善。没有严重的副反应，包括QT延长[88]。 生物膜是细菌菌落嵌入在细胞外基质中的结构，十分稳定性，可以抵抗人类免疫机制 [89]。目前发现一些种类的NTM细菌显示可以形成生物膜，强化对消毒剂和抗生素的抵抗[90,91]。在临床实践中由于呼吸道形成生物膜，导致药物渗透力下降和耐药，是治疗NTM肺病的巨大障碍。此外，体内外药敏结果缺乏相关性可能是由于生物膜形成[92]。生物膜主要是体外DNA、蛋白和多糖组成，细胞外DNA对耐药起到关键作用；在试管里摧毁细胞外DNA被发现能够增加抗生素的疗效[92]。因此，连接DNA酶和抗生素可能是治疗形成生物膜的NTM感染的一个有效的治疗策略 [93]。 6.外科 除了堪萨斯分枝杆菌，NTM肺病很难单用抗生素控制[94]。尽管外科辅助治疗方法的作用还不清，但在耐药或治疗失败案例中可能有效。在病变局限的病例中，恰当的外科治疗能够改善NTM肺病的治愈率。为了延缓疾病进展，姑息手术切除毁损肺病变严重的部分可以在选择性患者中进行。另外，对于控制症状例如大咳血，外科治疗可能是有意义的[95]。在外科辅助切除后，81%-100%患者能够获得痰菌阴转的成功治疗结果[96-98]。尽管治愈率值得欣喜，但手术后并发症很多，目前显示7%-25%发病率和0%-3%死亡率[96-98]。因此，临床医生应该在多学科综合讨论后谨慎地选择手术患者[95]。此外，外科不联用抗生素治疗可能不能获得满意结果。手术后的围手术期抗生素治疗很重要[95]。抗生素手术前后最佳的治疗疗程还存在争论[96-98]。但是，对于正规治疗6个月无反应或治疗12个月后痰菌未阴转的患者，需要考虑为治疗失败[99]。对于这些病例，临床医生应该考虑外科手术的潜在作用[100]。另外，甚至对于局限性病灶至少在外科手术前强化治疗2个月[65]。此外，目前治疗指南推荐在治疗过程中，包括外科手术，内科治疗应该持续到患者痰培养阴性12个月后[5]。 总结 NTM肺病流行情况在世界范围正在不断增加，甚至免疫正常患者。NTM肺病正在成为一个更大的公共卫生问题，经济负担巨大，特别是在老年患者。由于NTM是机会致病菌，从呼吸道样本分离的菌株并不能诊断NTM肺病。诊断NTM肺病需要同时满足临床、微生物 和影像学标准。治疗方案和治疗效果根据菌种而异；因此，分子生物学方法鉴定NTM菌种和药敏试验优化质量方案是最基本的需求。诊断NTM肺病依靠满足目前的诊断标准；但是，临床决策还是很难的，还需要临床综合判断。管理NTM肺病主要是内科治疗，是一个长期、昂贵和耗时的过程。大环内酯类是最有效治疗慢生长分枝杆菌和快生长分枝杆菌。包括大环内酯类、乙胺丁醇和利福霉素的多药联合治疗方案被推荐，依据MAC肺病的严重程度，起始2-3月氨基糖苷类抗生素可能需要。虽然治疗MABC肺病的优化治疗方案已经被建立，但是缺乏有效的治疗药物，副反应也很多。一个包含大环内酯类药物和两个注射类药物（阿米卡星 头孢西丁/亚胺培南）的治疗方案对于治疗脓肿分枝杆菌erm基因的C28基因型或无功能erm的马赛分枝杆菌有比较满意的疗效。由于相关临床随机试验很少，缺乏证据支持难治性NTM肺病、大环内酯类耐药NTM及有活性的erm基因T28基因型脓肿分枝杆菌诱导的大环内酯类耐药NTM的管理。但是，多药联合治疗方案即以静脉使用氨基糖甙类抗生素、替加环素和口服有前景的抗生素（如利奈唑胺、氯法齐明、贝达喹啉），辅以吸入阿米卡星作为初始治疗，以及选择性外科干预，对部分NTM患者显示出可喜的成效。多学科的协作在诊断及治疗NTM肺病中是很重要的，并且提高了NTM肺病治疗能力，因此可以实现更全面的治疗。为了改善患者管理，需要更新的抗生药物和临床试验。 |
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