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到底应不应该实施新辅助化疗（NACT）？ 纵观晚期卵巢癌NACT的发展历史，从最初的反对声音：有较多的“前瞻性研究”显示：NACT联合手术，较之直接手术者（PDS）有“较差”的生存率。 逐渐发展，又有大样本前瞻性随机临床研究显示“NACT联合手术之晚期卵巢癌生存率至少'不逊于'直接手术者。 目前，各种协会最新指南结果：对某些术前评估难以满意减瘤者，首先以3-4疗程的新辅助化疗，再经综合评估后，实施中间型肿瘤细胞减灭术（IDS）。 个人觉得，截止至今，关于晚期卵巢癌的争议主要如下： 缩小肿瘤，增加达到满意减瘤术的机率,但，重点是这个“但”，即为：即使增加满意肿瘤细胞减灭术的比率，但并不增加晚期卵巢癌的“生存率”（疑问，疑问，疑问;值得反复，反复，反复推敲！！！后述） 降低手术难度，减少手术风险（正确） 可适当降低手术范围（严重推敲！后述） 降低更多脏器切除的可能性，对改善生活质量有益 （个人认为，改善生活质量与获得较佳生存不应该是一对矛盾，晚期卵巢癌，彻底切除肿瘤的目的，无论NACT与否，应该保持不变，而不应该成为二者矛盾建立的桥梁，肿瘤治疗应分为不同的战略阶段：有些，生存和生存质量并重；有些，首先生存、次要生存质量；有些，首要生存质量、次要生存，所以，只是不同病人，侧重点不同而已，而非矛盾，因此此点尚需推敲，后述） 减少术中出血量、缩短住院时间，有利于患者快速康复（正确）。 仍然是这个“但是”，NACT联合手术，其生存率并不“优于”、“非劣于”直接手术组，甚至有研究显示，生存率要“弱于”直接手术组（真是这样么？为什么？？？值得反复推敲，后述） 具体NACT疗程数，难于掌握。目前研究尚无确定的疗程数，或者没有严格明确的手术时机评估标准，不适当的NACT会增加卵巢癌化疗耐药性，从而影响总体疗效。（真是这样么？亦或是我们医源性化疗理念偏差？亦或是源自我们自己的非真正理念的满减手术所致？，后面详述） 1. NACT联合手术，较之直接手术者 一方面，可降低手术难度、降低手术风险、降低患者的创伤、某种程度上降低对术者手术技能的要求、降低术者医生对承担较大手术风险的心理创伤（这一点非常重要）、增加医生对实施满减手术的信心和勇气，同时，达到“非劣于”（这里暂时使用这个说法）直接手术的生存率，从而自答：“依此而论，从某个角度说，无论是对我们医生，亦或是对患者，去选择NACT，理由还不够充分么？？？个人理由已经足够充分。何乐而不为！！！ 2. 一个事实，多数晚期卵巢癌患者，尤其伴有大量腹水者，多数情况下，患者达到这种疾病程度，不是一个短期的现象，而事实是，经过较长时期的肿瘤从缓慢到疯狂地生长，多数患者经历较长时间的腹胀、纳差、消化系统不适、功能减弱、以及肿瘤对营养的夺取，已经呈现出相对虚弱、体质及器官功能明显减退的征象； 3. 再一个事实：有些医生认为，晚期患者的体质虚弱，不应给与可能进一步损伤身体机能的主动抗肿瘤治疗，只给予营养支持疗法，其想法是：待患者体质改善后再予抗肿瘤治疗； ▲ 由此，引出一个问题： 如果此时，对患者实施一个较大规模的手术打击，患者能否顺利耐受 ？此时的手术风险是否更大 ？患者的手术恢复是否更长？投入的外来营养支持费用是否更多？ 对这些晚期卵巢癌患者，体质虚弱的主因是源于肿瘤的高度进展和巨大肿瘤负荷，此时，不逐本溯源地抑制肿瘤、消弱肿瘤，仅仅支持疗法，无异于“饮鸩止渴”。因此，首诊晚期卵巢癌患者，恢复体质的根本方法，在于使用对机体创伤相对较小的方法，迅速地控制肿瘤、降低肿瘤负荷、大幅减少肿瘤消耗、减轻消化系统症状，从而根本上改变饮食营养摄入。 另一方面，从未经过化疗的患者，虽然有一定程度的体质虚弱，但因为迅速地体质改善（比如抽吸腹水后即可迅速明显地改善饮食及营养摄入能力），因此，其相对于恰当疗程数的NACT，仍可表现出较好的耐受性，从而达到尽快消除腹水、明显改善症状、大幅改善饮食及营养状况、体质状况（插入一句：在此种NACT下肿瘤明显抑制的情况下，配合中医中药，可明显减少化疗副作用，诸如恶心，呕吐，纳差，疲乏......，增强体质、顺利渡过治疗阶段，多数情况下，明显抑制或缩小肿瘤。注：中医中药在抑癌方面，是否能与西医等同，我无临床结果，但中医中药可明显降低化疗副反应，顺利渡过足量、全疗程化疗，上千例的临床实践结果，毋庸置疑！） 最终，达到我们的初步战略目的： 也即，一方面，明显改善体质、创造较佳的后续治疗机会，并可以应对较大的手术创伤；另一方面，降低手术难度、手术风险，面对这种NACT给无论医生，或者患者所带来的收益，何乐而不为！！！ 其理由是充分的。这也是我们所应尤其重视的NACT的某个角度的非常重要的“正向作用”。 所以，晚期卵巢癌的治疗战略，应该是“两利相权取其重、两害相权取其轻”。 再重温一下目前国内外对于NACT的几点最新结论： 减少手术出血风险、降低手术难度（正确） 可适当缩小手术范围（严重值得推敲，后述） 能提高满意减瘤术成功比率，但不延长总生存比率（前半句似乎正确，但如果是真正概念意义上的满意减瘤术，则后半句结论非常严重地值得推敲，后述）。 避免多脏器联合切除术。（值得推敲，后述） 可能延误手术时机（值得推敲，后述） 可能增加获得性耐药性的机率（非常值得推敲，后述） 众所周知，晚期卵巢癌满意肿瘤细胞减灭术是改善晚期卵巢癌患者生存的独立预后因素，那为什么NACT，一方面，可以提高晚卵的“手术满意率”，甚至“R0”，而同时又不能改善患者的总生存，那么，如此说来，不能提高OS的NACT的提高满意肿瘤细胞减灭术成功率的说法，是一个伪命题？？？ “值得推敲” 首先，回顾一下针对NACT给晚期卵巢癌带来相对肯定结果的“相对”有说服力的高水平临床研究。 2010年的发表于新英格兰杂志的EORTC-NCIC（欧洲癌症研究治疗组织及加拿大国立癌症研究所），以及2015发表于“柳叶刀”的CHORUS研究，均得出一个相似的结论：NACT+手术患者的生存获益，“不劣于”直接手术者。但是，即使如此高水平的前瞻性随机临床研究，仍然有来自世界各地的学者及医生（当然包括我自己）提出不同的声音，诸如： 有欧洲学者认为 无论直接手术（PDS），还是NACT后联合手术（IDS），“无残余病灶”（注意：此处加引号了，后面要着重地理解）均被认为是影响患者预后的独立因素，同时，该类学者认为，对于一些由化疗引起的腹、盆腔局部纤维化及粘连，难于切除，从而难于达到“无残余肿瘤病灶”的目的。而此类学者意见，正是我个人认为导致目前存在的NACT后非劣性生存率的重要手术弱点之一（后面详述）。 有美洲学者认为 ▲两相研究中位手术时间均太短，只有不到3小时，从而质疑研究中所有参与手术者是否尽最大努力进行减灭手术？【注：而个人（我）临床实践结果，平均4.5小时左右。】 ▲两个研究中的满意减瘤率较低，仅41%，该学者回顾研究达70%。个人临床实践结果，满减率应该可以更高【因为除了全腹弥漫性腹膜（包含膈下几乎全部）、肠系膜、或几乎全部肠管管壁增厚的病灶以外，应该绝大多数病例都可以达到满减，甚至R0】 ▲两个研究中位PFS仅为12m，但很多研究显示：17-18m。 有来自亚洲的学者认为 在分析了两个研究的所有手术相关情况后，认为两个研究均存在同样的弱点，即手术质量较低，从而导致相似的非劣性生存结果。 所以，NACT联合手术，提高了满减成功率，而生存率却非劣于直接手术的结论，太值得严重又严重的推敲！ 首先，阐述一下个人的临床实践流程：对于绝大多数初步诊断为晚期卵巢癌以及部分中期（2期，盆腔肿瘤多发，且充满、固定者），先行NACT（多数2疗程），化疗后两周，开始准备手术，，三周内完成手术，术中（绝大多数满意减瘤，甚至R0），放置顺铂腹腔化疗，术后10-14天开始全疗程、足剂量化疗。 此时，需先初步讨论一个小问题 个人临床实践中NACT是计入化疗总疗程数的 针对NACT是否计入总疗程数，目前国内外争议较大。我个人认为：肿瘤的治疗应该从整体出发，而非仅仅参考一个手术的满意或者R0，而应整体考虑，比如化疗后肿瘤缩小的幅度、CA -125变化的速度和幅度、CA-125恢复正常的疗程数，不同的3期卵巢癌实际上的个体化各自不同的肿瘤情况、甚至不同肿瘤的“相貌、长相”（平和、顽皮、乖戾、暴躁等）都可能提示我们应根据肿瘤的整体情况安排总疗程数、尤其术后疗程数。总体目的:达到手术和化疗等综合治疗的效益最大化的有机结合，顾此失彼、过犹不及，都是不恰当的，争取最佳生存，同时避免过度治疗或治疗不足。 进一步回答关于NACT及相关满意减瘤术问题 个人临床实践结果，NACT的作用，除了缩小肿瘤、降低手术难度外，同时，另有一个“侦查性化疗”的作用，即通过“短疗程数”的NACT后，通过评估有关肿瘤的整体变化程度（诸如症状、体征、肿瘤大小、肿瘤标志物变化等）来对化疗敏感性、可能的手术有效性、综合治疗的可能结果、医患双方各自对疾病治疗的“付出收益比”进行一个初步评估，归根结底，对患者的预后有一个初步的整体战略评估，以决定后续具体的战术实施： 一方面，化疗反应佳者，及时行肿瘤细胞减灭术，且医患双方均投入最大努力，包括承担风险的努力，因为“值！！！” 另一方面，如果是10％-15％左右的难治性或原发耐药者，则一线方案效差，则或者及时更换二线方案，或者需要重新评估手术的有效性、手术的付出收益比，以及手术的目的性。 个人建议，此类病人的治疗，基于一句非常重要的话，即，绝大多数肿瘤的预后，是以“整体治疗”为基础的，而非仅仅“一把好刀”，因此，建议此类病人的手术，以不严重降低患者的整体功能为前提，以改善生活质量为主要目的。 综上，第一次针对“NACT延迟手术时机”的观点，进行了“严重”的推敲。 首先，明确一个概念，这个概念，自我年轻时反复研读“肿瘤学总论“时，便印象深刻，并牢记于心，也即：“肿瘤细胞群中，通常包含两种细胞，即占绝大多数的肿瘤增值细胞群，行为“活跃”；以及占极少数的不活跃的肿瘤静止细胞群（应该对应于目前肿瘤研究中的肿瘤干细胞）。理论上，只有活跃的增殖细胞群才对放化疗有反应，表现出敏感，而肿瘤静止细胞群，则对放化疗无反应。而当静止细胞群在适宜的条件下变为活跃后，即成为肿瘤复发的根源之一。 其次，探讨并明确一个理念 说一个现象，比如，腹、盆腔腹膜局部，尤其道氏窝、子宫膀胱陷凹、结肠侧沟、肠表面局部、肠系膜表面局部、肝肾隐窝表面、膈肌表面等等部位，常常充斥肿瘤，或者片状增厚，经过NACT后，肿瘤灶常常变薄、或仅表现为表面粗糙、或肿瘤消退痕迹，或者表现为国外学者所说的“纤维化粘连“，而我个人，定义它为“肿瘤床”。这个肿瘤床中，NACT后，敏感的活跃的肿瘤增殖细胞减少，甚至消失（也即肉眼肿瘤缩小或消失[这里不必着重强调肉眼可见肿瘤，那是相对轻松可以切除的]，而肿瘤细胞群中，对化疗不敏感的“静止细胞”或“肿瘤干细胞”，以及未被完全杀灭的残存活跃增值细胞，则残存于曾经的肿瘤床中，如果不予切除，将成为未来静止转为活跃、肿瘤复发或耐药、并最终影响生存率的根本之一。这个理念，是针对“NACT延误手术时机、增加耐药可能性”观点的再一次“严重”推敲。 针对卵巢癌满意减瘤术概念的个人视角（也即个人理解的建立妇科肿瘤MDT手术团队之“道”）： 卵巢癌累犯其他脏器病灶，其恶性生物学行为，与该脏器原发肿瘤的生物学行为本质上的不同，，类似于“起源地或出发地与目标地之区别（起点与终点）”，从而决定了累犯其他脏器卵巢癌灶切除范围与被累犯脏器之原发癌切除范围本质上的不同。 由此，引发讨论一个现象：妇瘤MDT手术团队中，外科医生常常按照他们所属的专业想法去认识卵巢癌累犯病灶；或者常常认为“手术无意义”；或者按照他们所属专业的观点，认为大范围的脏器切除，才是足够的根治。实际上，从上述卵巢癌转移或种植灶恶性生物学行为特点来说，则属“太过”。 由此，对前面描述的现今“NACT联合手术”的一个观点，即“可适当缩小手术范围，避免多脏器联合切除术”的观点，进行推敲。 NACT，可适当降低与直接手术切除术相同手术范围的对等手术难度，降低手术风险，但不降低手术范围！所以术前、术中评估应该多脏器联合切除的，NACT后仍需多脏器切除，只是通过NACT后，切除难度降低了。同样的，不应该施行多脏器联合切除术的，则“勿需”行联合切除术，而且，切除范围与方式也应与该脏器原发肿瘤的根治性切除方式与范围不同！ 因此，卵巢癌满减手术中，应尽可能保留肿瘤转移脏器完整性，同时兼顾转移肿瘤切除的彻底性，即，不能“过”，也不可“犹不及”！ 又因此，个人理解的建立妇科肿瘤MDT手术团队之道的其中之一为：“只有妇科医生才真正了解卵巢癌具体生物学行为，所以，MDT总体思考及手术决策应由妇科肿瘤医生最终裁决！” 其次，不是每个人都是手术天才，熟练进行所有脏器切除，而且也无此必要，因为除了手术以外，妇科肿瘤医生还需将大量精力去分配于肿瘤整体治疗策略的研究和制定，好的手术刀是雪中送炭，综合治疗是锦上添花，提高肿瘤生存，二者缺一不可。所以，对于其他脏器，妇科肿瘤医生重要的不是“能不能切”，而应该是去主导决定MDT手术应该“怎么去切”！ 综上所述，针对“NACT联合手术可以提高满意减瘤手术成功率，但却不能改善患者的OS”的流行观点，进行“严重”推敲！ 卵巢癌满减术可提高OS，这是定论，而反过来，NACT可大幅度提高满减成功率，但OS又无提高，这等于我们妇科肿瘤专家，自己为自己设立了一个怪异而又“似乎无法解决”的自相矛盾，难道，NACT提高满意切除率，而同时，“此类”满减术又不能提高生存率的命题，是一个“伪命题”？？？为什么？？？合理么？？？ 个人尝试全面回答一下“为什么”，“合理么” 是不是有些NACT后的满意减瘤术，只是名义上的“减瘤术”，有没有“偷换概念”的可能？经常会看到这样的手术记录：“NACT后全子宫+双附件+大网膜+淋巴结清扫”（此点“一刀切”式的清扫是否合理，个人认为应该推敲，另作讨论）+什么什么脏器切除”等“约定俗成”式的手术方式，但是否真正的满意减瘤术都是这样“约定俗成”的方式呢？ 再重复一遍个人临床体会： 比如：腹、盆腔腹膜，尤其道氏窝、子宫膀胱陷凹、结肠侧沟、膀胱后壁、直肠前壁等肠表面、肠系膜表面、肝肾隐窝、膈肌表面等等部位常常充斥肿瘤，或呈片状增厚。经过NACT后，肿瘤灶常常变薄，或仅表现为表面粗糙，或者肿瘤消退痕迹、或者纤维化粘连（国外学者所同样陈述），正如前言，我形容它为“肿瘤床”，NACT后，肿瘤缩小，“肿瘤床”中活跃的增殖肿瘤细胞数量减少，甚至消失，而对化疗不敏感的静止肿瘤细胞或肿瘤干细胞则“残存”于曾经的肿瘤床中，而这些残存于肿瘤床中的“残留活跃增殖细胞以及静止肿瘤细胞”，如果在减瘤术中不予以切除，则才会成为未来增加肿瘤耐药性、肿瘤复发的根源之一！ 因此，个人临床实践体会以及NACT后的晚期卵巢癌满意减瘤术的个人理念如下： 除了上述的一些“约定俗成”的术式以外（当然，对是否行“一刀切”式的淋巴结清扫，还是根据术前影像充分评估，以及术中仔细探查，定向切除肿大或可疑转移淋巴结，非常值得推敲，个人一直提倡并实施后者，另作自问自答），应该连同“残余的肿瘤床”一并切除，甚至腹膜卷毯式切除（超链接帮李教授手术朋友圈），以切除残存肿瘤床中那些未被NACT完全杀灭的活跃增殖肿瘤细胞和对化疗无反应的静止肿瘤细胞，个人理解，这种切除，才是真正意义上的接近满意减瘤术，甚至R0的真正理念。而反之，如果忽视这些残存肿瘤床的切除，则“肿瘤床”中未被短疗程NACT完全杀灭的增殖肿瘤细胞，再经后续反复化疗后才会成为增加“肿瘤耐药性”的根据地；以及“肿瘤床”中残留的静止肿瘤细胞，才会成为肿瘤复发的根源。从而，此类“伪满意减瘤术”可能成为“NACT后提高满减术成功率，但却并未提高总生存OS的重要“可能”原因！ 从而，某些NACT后的满意肿瘤细胞减灭术，相对于个人理解的真正意义上的满意肿瘤细胞减灭术而言，成为一个“伪文艺青年”。 过多疗程的NACT，会使肿瘤床的痕迹肉眼无法识别，也会影响真正意义上的满减术的实施，从而从另一个角度，增加肿瘤细胞耐药性，从而影响卵巢癌总体治疗效果及OS。 如果真正理解了“满意肿瘤细胞减灭术”的含义，那么，从降低手术难度、与风险的角度来思考，个人认为：NACT甚至可以应用于“初步诊断评估”为肿瘤局限于盆腔，但肿瘤大、固定、（尤其盆底），肿瘤相对弥漫且多发的2期卵巢癌（此为术前评估分期）。 个人临床实践理解：在评估卵巢癌手术难度中，最困难的并不是多脏器转移切除，而是整个盆底肿瘤多发融合、固定！！！ 个人认为：盆底严重、特别严重之融合、固定肿瘤的解决与切除，而同时减少不必要的脏器切除，才是卵巢癌满意减瘤术、甚至Ro的关键所在！因为多脏器转移灶联合切除，只要有妇溜医生为主的MDT手术团队，则绝大多数可较易成功。而盆腔肿瘤的严重粘连、融合、固定，（所谓的“冰冻盆腔”），才是大多数无论是妇瘤医生、普外科医生、泌尿外科医生、肛肠科医生的“相对禁区”和“无能为力”之地。而由此角度的NACT，可以让我们“有能为力”地闯过“禁地”！ 如上，通过个人的自问自答，对NACT及其相应的满意肿瘤细胞减灭术甚及R0的概念，有一些深入地明了了！同时，对自己近20年来如何理解何为合理的NACT、NACT的真正意义和价值、何为真正概念上的NACT后满意减瘤及R0、卷毯式切除的意义，也有一个整体的认识了。 第三稿，2018年5月11 20：50 郝权 经常有人问我：教授，你提出的观点有实验数据么？有前瞻性随机临床研究结果么？，还是只是临床经验？首先，我赞同这种科学的态度，我个人的感觉，这样的问题是科学的，同时，我又感觉，这样的问题，又不是完全科学的。因为所谓的科学的发展，任何一方面，其过程都是由感性到理性，再到进一步的感性，再到进一步的，再到更高的理性....，螺旋式上升，以至无限接近于真相！我们注重于前瞻性随机科学研究数据，但我们更应该高度重视感性，尤其是基于之前的更高级研究结果理论基础之上的感性、之前的临床经验，这种临床感性和临床经验，正是更高级科学项目研究的立足点、依据和源泉……，而非无“感性”或“经验”依据而“凭空”创建的所谓前瞻性随机研究，这样的科学，才是“科学”的科学，否则，这种研究，就是不“科学”的所谓科学研究...，因循守旧、固步自封，以当下的证据为绝对的证据，以当下的科学结论为绝对永远正确的科学结论，本身就不是科学的“科学”，甚至，会成为医学科学发展的拦路石！ 举个小例子，在苹果砸到牛顿头上之前，按照自然道理，应该有无数苹果砸到别人头上，但为什么只有牛顿发现万有引力定律，我开个玩笑，可能其他人都在等待大样本、前瞻性、随机研究结果呢（哈哈哈哈），可能牛顿不仅仅是个理性的人，更是个感性的人，可能牛顿比其他人思维更奔逸，可能牛顿同时注重现象和经验，可能牛顿不仅仅是只重视“当下”或仅限于“目前”的“有理有据有节”，可能当时牛顿头脑中奔逸闪现的是一个有悖常理、常据、常节的“妄想”，正是牛顿坚持对此“妄想”为起点，并继而去寻找证据，才出现了牛顿万有引力定律。解决问题固然重要，确定证据当然重要，我们当然需要大样品前瞻性研究来获得证据，但前瞻性随机研究的立题根本或研究对象是凭空而来的么？当然不是，它正是来源于我们的临床实践、临床经验以及临床中发现的问题，以于对现有的“科学”结论的进一步推敲或怀疑，因此，发现问题，实践经验总结，对于科学的发展，似乎更重要，因为去发现有研究方向或意义的问题，有如在浩瀚无垠的宇宙中去发现一粒尘埃，而解决问题的科学研究，是在这个明确的尘埃上操作，虽然也很复杂，但相对于发现它，要容易多了。反观科学发展史，这种偶然的发现和“无理无据”（这个无理无据，只是相对于大样本前瞻性随机研究而言，相对的）思维奔逸，是大多数科学质的飞跃的基础！不胜枚举i很多巨大科学结论的确立，最初，且首先是奔逸思想下确定一个无据的结论，这是前提，在此前提下，再去开展各个层次水平的科学研究，获得证据，去肯定或否定它，而不是认为当下的科学结论就是最终的科学结论的态度，这种态度，本身就是不科学的。 2018年6月2，凌晨1：00 微信编辑：梁彬华 审核发布：刘娟 关小明 郝权 |
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