子宫内膜癌的筛查

yd0816 2019-12-06

展开全文

本文刊登于《中国实用妇科与产科杂志》2019年11期1273-1277页

作者：王秀琪，孙智晶，郎景和

基金项目：中国医学科学院医学与健康创新工程（2017-12M-1-002）

作者单位：中国医学科学院北京协和医学院北京协和医院妇产科，北京 100730

通讯作者：孙智晶，电子信箱：sunzhj2001@sina.com

子宫颈癌、子宫内膜癌（endometrial carcinoma，EC）、卵巢癌为女性生殖道三大恶性肿瘤。总体来讲，我国EC的发病率仅次于宫颈癌，而在部分地区，如北京、上海、广州等，EC已成为女性生殖道恶性肿瘤首位。平均每年，EC在全球范围内有319 600例病例和76 200例死亡，在我国新发病例约50 000例，死亡病例约为18 000例。

流行病学显示，EC发病率及病死率在全球呈上升趋势，发病率最高的是北美和东欧，而美拉尼西亚、东欧和加勒比地区的病死率最高，近40年，EC在日本占子宫恶性肿瘤的比例由5%上升至40%，在欧美等发达国家已接近50%。美国癌症协会（ACS）指出在2005—2014年期间，EC的发病率每年增加1.2%，同期病死率亦有所增加，2018年63 230例女性被诊断为EC而死亡病例达到了11 350例。

宫颈癌有着较为完善的筛查体系，即使通过细胞学的方法筛查宫颈癌的敏感度仅60%～70%，仍使其发病率降低了90%。而由于绝经后女性寿命延长，不健康的生活习惯及饮食改变、不正规的激素补充治疗以及缺乏明确的筛查方案等，EC发病率逐年提高且趋于年轻化，而且有渐超宫颈癌之势，成为严重威胁女性健康的生殖器官恶性疾病。

EC的早期筛查是有必要的，因为有相当一部分患者在疾病早期未能得到及时的诊断与治疗，而及时的诊断与治疗能大大提高EC的5年生存率。有数据支持77%的病例在诊断时病灶仍为局限性，5年生存率为96%，若发展为区域性疾病则5年生存率下降至77%，发展为远处转移性疾病时为44% 。据美国2012年ACS数据显示，在47 130例新发病例中，仅有68%是早期EC；死亡的8010例患者中33%是Ⅰ期。设想如果EC有一套完整的筛查体系将会降低发病率，提高女性健康水平。

1 筛查对象

目前，国际上对于人群中进行EC筛查的对象尚存在争议，对所有女性进行无差别筛查并不被认可，一是因为没有大样本研究证实对此人群进行筛查可以改善患者的预后；二是筛查并不能减少EC的病死率。所以，多数作者认为对于EC及癌前病变的筛查，更倾向于在有异常阴道流血的女性及具有高危因素的人群中进行，而对于早期无症状人群筛查的必要性存在争议。参考2018年ACS指南推荐及日本妇科肿瘤协会发布指南及相关危险因素，EC筛查的人群大致分为以下几种。

1.1 年龄 EC的癌前病变好发平均年龄47岁。在美国，EC发病平均确诊年龄为66岁，而在中国，EC发病年龄高峰为50～59岁，平均确诊年龄为55岁，发病年龄段明显年轻于美国。研究显示，大部分未经治疗的子宫内膜不典型增生发展为EC的时间在15年以内。随着年龄增长，EC发病率呈明显上升趋势，90%的EC发生于45岁以上人群，80%为50岁以上女性，70%的EC发生于绝经后女性。

1.2 异常子宫出血（abnormal uterine bleeding，AUB）日本妇科肿瘤协会认为年龄50岁以上或绝经后，最近6个月内有异常出血症状的女性要进行EC的筛查。约90%的EC患者有不规则阴道流血，最常发生在绝经后。所以，绝经后出血、围绝经期不规则出血、不孕症伴随月经不调等患者应高度警惕，应首先排除子宫内膜恶变的可能。

1.3 遗传因素 ACS建议35岁以上具有遗传性非息肉病性大肠癌（hereditary non-polyposis colorectal cancer，HNPCC）高危因素，如明确突变携带者、缺乏基因检测结果、有可疑常染色体遗传病（肠癌）Lynch综合征等，需要每年进行筛查，这类女性应每年行子宫内膜活检进行EC筛查，这种女性在所有患有结肠癌的女性患者中占2%～10%，但是在EC患者中占5%。

1.4 与子宫内膜增厚的相关疾病

1.4.1 肥胖、糖尿病及高血压可导致子宫内膜增厚。

1.4.2 无排卵缺少孕激素的对抗如多囊卵巢综合征（polycystic ovarian syndrome，PCOS）、绝经≥55岁、初潮＜12岁等。

1.4.3 与激素及药物相关的疾病功能性卵巢肿瘤、绝经后激素替代治疗（menopausal hormone therapy，MHT）及他莫昔芬（tamoxifen，TAM）治疗史。服用TAM者子宫内膜癌的发生率为0～8.8%，其发病率为一般绝经妇女的1.7～7倍。

1.5 其他有毒物放射线接触史、吸烟、饮食习惯不良等。

综上所述，推荐所有年龄≥50岁的妇女接受EC的筛查；年龄＜50岁，但符合以下条件其中之一可在医师判断下选择性接受EC的筛查。（1）异常子宫出血，尤其是绝经后阴道流血（postmenopausal bleeding，PMB）。（2）35岁以上具有HNPCC高危因素或有恶性肿瘤病史或家族史（尤其是乳腺癌、结直肠癌、女性生殖肿瘤）的女性。（3）曾进行或正在进行绝经后激素替代治疗或为治疗其他疾病服用或正在服用米非司酮、他莫昔芬的女性。（4）＞30岁且肥胖（BMI≥28）、糖尿病、高血压。（5）排卵障碍（PCOS、不孕等）或初潮＜12岁。

2 筛查周期

筛查结果如无异常，一般推荐筛查周期为1年；有异常，则根据不同情况更改筛查周期或进行下一步检查。

3 筛查手段

目前，推荐肿瘤标志物联合经阴道子宫双附件超声检查（transvaginal sonography，TVS）及子宫内膜取样器联合细胞学检查（endometrial cytology test，ECT）。

3.1 CA125及人附睾蛋白4（HE4） CA125、HE4可以作为EC的检测指标，联合使用敏感度可达到58%，特异度92%。CA125在EC中约有60%的患者表现为升高。而HE4可能通过旁分泌/内分泌作用，促成EC的发展和转移，对EC有很高的诊断价值，诊断敏感度达66.7%，与CA125相比，对Ⅰ期子宫内膜癌的诊断敏感度高出17.1%，特异度可达84.6%，尤其适用于Lynch综合征及服用他莫昔芬的高危人群。

3.2 子宫内膜取样器联合细胞学检查经阴道超声测量子宫内膜厚度被认为是筛查EC高危人群的首要步骤，其敏感度虽高，但特异度很低，而子宫内膜取样器诊断EC与癌前病变的准确率均很高。2019年美国国立综合癌症网络（NCCN）指南明确将子宫内膜活检作为子宫内膜初始评估的一线诊断手段。ECT检查患者无疼痛感，对于无性生活史、未生育、绝经后、有合并症不能耐受诊刮的女性优势更明显，能够避免损伤子宫内膜基底层、子宫穿孔及宫腔感染，且大幅度减少社会的医疗成本，尤其是患者的医疗费用，减少麻醉并发症。ECT标本满意度不受绝经年限和子宫内膜厚度的影响。同样，2014—2015年，日本进行的一项多中心研究结果也证实了子宫内膜取样器联合液基细胞学检测子宫内膜恶性肿瘤的表现，几乎与子宫内膜取样器联合病理学检测有着相同表现，可作为第一步检测工具，适用于各种临床情况，包括对具有高度提示子宫内膜恶性肿瘤迹象的女性和Lynch综合征患者进行癌症监测，其应用范围更广。综合多个研究结果显示，ECT筛查EC的敏感度为85.7%～96%，特异度为66%～98.5%，阳性预测值为64.0%，阴性预测值为94.8%～99.1%，诊断符合率为84.8%。

子宫内膜细胞学诊断标准尚无统一定论，本文综合了Japanese Society of Clinical Cytology（JSCC），Greek Group，The Yokohama System（TYS） Working Group，New Terminology in Endometrial Cytology（NTEMC）系统以及2016年我国子宫内膜细胞学诊断报告系统（Endometrial Cytology Beijing System，ECBS），对子宫内膜细胞学评价标准的研究及最新的增补总结了以下分类，主要是对我国版的第4类可疑恶性肿瘤细胞进行了细化并与国外的具体分类相对应。（1）不满意标本（unsatisfactory for evaluation），即TYS0：缺乏明确标记；玻片破碎无法修复；细胞过度重叠，血液、炎细胞覆盖子宫内膜细胞；标本固定差，过度干燥，污染。（2）未见上皮内病变细胞和恶性细胞（negative for precursors and malignant tumors），即TYS1：增生期子宫内膜；分泌期子宫内膜；月经期子宫内膜；萎缩性子宫内膜；良性反应改变（IUD，TAM等）；子宫内膜息肉；子宫内膜腺体和基质分解（EGBD）。（3）不典型子宫内膜细胞，意义不明显（atypical endometrial cells of undetermined significance ，ATEC-US），即TYS2。（4）没有异型性的子宫内膜增生（endometrial hyperplasia without atypia），即TYS3：不规则增生；单纯性增生；复杂性增生。（5）不典型子宫内膜细胞，不能排除不典型子宫内膜增生/子宫内膜上皮内瘤形成（atypical endometrial cells，cannot exclude AEH/EIN，ATEC-AE），即TYS4。（6）不典型子宫内膜增生/子宫内膜上皮内瘤形成（AEH/EIN），即TYS5：单纯性增生伴不典型增生；复杂性增生伴不典型增生；子宫内膜上皮内瘤变（EIN）；子宫内膜腺体异型增生；原位腺癌；非典型息肉样腺肌瘤。（7）恶性肿瘤（Malignant tumor），即TYS6：包括浆液性子宫内膜上皮内癌（SEIC），子宫内膜样腺癌（G1，G2，G3，鳞状分化），浆液性腺癌、透明细胞腺癌、黏液腺癌、鳞状细胞癌、混合癌、未分化癌、间充质瘤、子宫内膜间质肉瘤、平滑肌肉瘤、癌肉瘤、同源型、异种型、其他恶性肿瘤、宫外恶性肿瘤。

3.3 经阴道子宫双附件超声检查（transvaginal sonography，TVS）探头距靶器官较近，采用高频超声波，能更好的看清子宫内膜厚度及显示形态，还可以根据其图像显示宫腔、肌壁、颈管内是否有不均质回声判断病变范围是否累及肌层和宫颈。患者疼痛轻，无须充盈膀胱。目前，对不同情况下阴道彩超提示子宫内膜厚度多少应高度怀疑有子宫内膜病变尚有争议。

若ECT提示子宫内膜细胞病变在TSY4以上，那么不管子宫内膜厚度多少，均应进行下一步检查。若ECT提示病变在TSY1～3时，则需根据临床症状及绝经与否具体判断。对于绝经后女性，子宫内膜厚度临界值定义为多少可以表明TVS结果阳性，一直为众学者所争论，争论比较多的在＜4mm或＜5mm之间。有研究表明，对于绝经后女性来讲，当子宫内膜厚度≥5mm，检测EC的敏感度93.3%，特异度为75.0%。多数学者也肯定了将＜5mm作为绝经后子宫内膜厚度的正常界值。即使TVS提示子宫内膜＜5mm，临床症状及ECT结果均为阴性，仍需密切随诊。因为EC有约10%发生于萎缩性内膜，此种情况下内膜厚度常＜5mm，我们也应警惕，如随诊中出现再次出血则应进一步检查和处理。如绝经后反复出血、子宫增大、肥胖、高血压或有肿瘤家族史者，即使TVS检测子宫内膜无增厚（子宫内膜厚度＜5mm），也要根据ECT的结果来决定下一步的诊断方案。对于有出血症状的绝经后妇女子宫内膜厚度＞5mm时，EC的发病风险是内膜厚度为3～5mm的100倍；无症状的绝经后妇女内膜厚度达11mm时，EC的发病风险是内膜厚度＜11mm时风险的300倍。

而对于育龄期女性子宫内膜厚度为多少认为TVS阳性结果尚无明确结论，部分文献虽涉及，但均缺乏证据支撑。但进入到我们这项筛查流程中的育龄女性均合并EC的高危因素，同时行TVS及ECT，若TVS提示子宫内膜回声不均或宫腔占位性病变也应考虑阳性结果，具体处理再根据ECT及临床症状的综合确定下一步的诊断方案。

4 相关讨论

目前美日两国对EC的筛查流程比较详尽，其他各国如希腊、英国等也在进一步完善子宫内膜细胞学评价标准及筛查流程。2018年ACS指南推荐具有平均风险或者高风险的一类妇女进行筛查。建议具有平均风险（无高危因素的绝经后女性）或高风险（无抵抗雌激素治疗史、绝经晚、TAM治疗、未生育、不孕或排卵障碍、肥胖、高血压等）的女性应该在月经开始时被告知EC相关风险和症状，尤其是超出预期的流血，并强烈建议如果出现这些症状应立即向医生说明。35岁以上具有以下高危因素的患者：（1）HNPCC相关突变基因明确突变携带者。（2）同家族有替代作用的相关突变基因携带者。（3）有可疑常染色体遗传肠癌而缺乏基因检测结果者，需要每年进行筛查，可以考虑用子宫内膜活检的方式进行筛查。日本妇科肿瘤协会发布的指南中针对年龄50岁以上或绝经后女性、最近6个月内有异常出血症状者要进行EC的筛查。关于筛查的间隔则没有提出明确标准，对于未婚、未孕、绝经晚、结婚早孕龄高、孕次少、30岁以后月经不规律、雌激素治疗史、糖尿病、高血压、肥胖等EC高风险人群，应在医生判断后进行筛查，推荐使用子宫内膜细胞学进行肿瘤筛查。

5 筛查策略

根据目前比较成熟的EC高危人群选择、筛查方式、评价标准等，可以总结出一套EC的筛查方案（如图1）。当一位女性患者来到门诊，年纪≥50岁或者＜50岁但具有患EC高危因素，先行TVS及ECT检查，可根据医生经验及不同医院条件，辅以或不辅以CA125及HE4检查。（1）如果患者的ECT标本提示不满意，建议患者3个月后复查。（2）如果ECT的结果为TYS0、TYS1、TYS2时，若育龄期女性有阴道异常流血或TVS阳性结果、ECT为TYS0、TYS1时，需考虑临床症状或子宫内膜增厚是否是为雌激素或炎症影响而引起，如果是可先行孕激素或抗炎对症治疗，若有效则12个月后定期随诊，若无效则需行宫腔镜检查及治疗；如果ECT为TYS2，直接行宫腔镜检查及治疗；若为绝经后女性，也直接行宫腔镜检查及治疗。临床症状阳性且TVS阳性，ECT为TYS2时，6个月后定期随诊；ECT为TYS0、TYS1时，12个月后定期随诊。（3）当ECT为TYS3、TYS4、TYS5时，直接行宫腔镜检查及治疗。见图1。