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影响因子：43.07 期刊年卷：Nature 2019 11;575(7781) 摘要：KRAS是癌症中最常见的突变致癌基因，在肿瘤中编码一种关键的信号蛋白。 KRAS(G12C)突变体具有半胱氨酸残基，已被用于设计具有良好临床前活性的共价抑制剂。 在这里，我们优化了一系列抑制剂，使用新的结合相互作用，以显着提高其效力和选择性。 我们的研究发现了AMG 510，据我们所知，它是临床开发中第一个KRAS(G12C)抑制剂。在临床前分析中，AMG 510治疗导致KRASG12C肿瘤的消退，提高了化疗和靶向药物的抗肿瘤效果。在免疫健全的小鼠中，使用AMG 510进行治疗可产生一个促炎肿瘤微环境，并且单独使用同与免疫检查点抑制剂联合使用都可以产生持久的治疗效果。已经治愈的小鼠会排斥同基因型KRASG12D肿瘤的生长，这表明它们对共享抗原具有适应性免疫。此外，在临床试验中，AMG 510在第一剂量组中显示了抗肿瘤活性，并有望为缺乏有效治疗的患者带来一种潜在的变革性的治疗。 背景介绍：KRAS肿瘤蛋白是一种GTP酶(鸟苷三磷酸酶)，是参与肿瘤细胞生长和生存的细胞内信号通路的重要介质。在正常细胞中，KRAS起着分子开关的作用，在不活跃的GDP结合态和活跃的GTP结合态之间交替变化。鸟嘌呤核苷酸交换因子促进了--包括鸟嘌呤核苷酸交换因子加载GTP并激活KRAS和GTP水解(GTP由GTP酶激活蛋白催化使KRAS失活)这些状态之间的过渡。GTP与KRAS的结合促进效应因子的结合，从而触发信号转导通路，包括RAF-MEK-ERK (MAPK)通路。KRAS的体细胞激活突变是癌症的一个标志，可阻止GTP酶激活蛋白的结合，从而稳定效应结合并增强KRAS信号。 虽然临床上已有几种MAPK通路蛋白的抑制剂(例如MEK、BRAF和EGFR的抑制剂)用于一些肿瘤类型，但迄今为止还没有临床分子对KRAS突变型肿瘤具有选择性。此外，由于缺乏临床疗效，几种mapk -pathway靶向治疗kras突变型肿瘤的疗效存在差异。此外，由于MAPK信号在正常细胞中受到抑制，非肿瘤或非突变的选择性治疗可引入靶向毒性。这可能会限制将这类药物与标准护理治疗或免疫治疗相结合的能力。因此，对不会给正常细胞带来负担/毒性的肿瘤选择性治疗的开发仍有相当大的潜力。 KRASG12C存在于大约13%的肺腺癌、3%的结肠直肠癌和2%的其他实体肿瘤中。KRAS突变的半胱氨酸(G12C)与一个口袋(P2)相邻，后者以不活跃的GDP结合形式存在于KRAS中;我们发现了一系列新的基于丙烯酰胺的分子，它们利用KRAS(G12C)中一个以前未被开发的表面沟槽来显著提高效能和选择性。深入的亲电性筛选和基于结构的设计最终发现了AMG 510，据我们所知，这是第一个到达人体临床测试(clinicaltrials.gov identifier NCT03600883)的KRAS(G12C)抑制剂。 在此，我们介绍了AMG 510的临床前活性、单药或联合其他疗法诱导肿瘤细胞杀伤的能力，以及AMG 510对免疫细胞浸润的显著影响，使肿瘤微环境对免疫治疗高度敏感。我们也为临床疗效提供了有希望的证据。 Fig. 1 | AMG 510 exploits a cryptic groove in KRAS(G12C) to enhance potency and selectivity. AMG510利用KRAS(G12C)中的一个隐藏的槽来增强效能和选择性  图a.KRAS的x射线共晶结构(G12C/C51S/C80L/C118S)与GDP和AMG 510结合，分辨率为1.65 a 图b.AMG 510使用2小时后，AMG 510抑制p-ERK并占用KRAS(G12C) 图c.通过抑制p-ERK确定动力学性质 图d、e. 72小时处理对细胞活力的影响；通过测定处理2小时后p-ERK的抑制来确定AMG 510在KRASG12C和非KRASG12C突变细胞系上的细胞活性 图f.半胱氨酸的蛋白质组分析1μM AMG 510或DMSO溶液4 h治疗后NCI-H358全细胞溶解产物 Fig. 2 | AMG 510 inhibits ERK phosphorylation and growth of KRASG12C-mutant tumours in vivo. AMG 510在体内可抑制KRASG12C突变肿瘤ERK磷酸化和肿瘤生长  图a.在单次给药后2小时NCI-H358肿瘤中p-ERK的水平 对照组(黑条)或AMG 510(蓝条) 图b.AMG 510处理导致KRAS(G12C)的共价修饰，这与抑制NCI-H358肿瘤的p-ERK负相关 图c-f.在MIA PaCa-2 T2 、NCI-H358肿瘤、结肠直肠癌患者来源的异种移植(CRC PDX;e)或CT26 KRASG12肿瘤的小鼠肿瘤模型中，不同浓度的AMG 510对肿瘤的抑制作用 图g、h.100 mg/kg AMG 510 (g)或200 mg/kg AMG 510 (h)处理小鼠的单个CT-26 KRASG12C肿瘤体积图 Fig. 3 | Clinical activity of AMG 510 in patients with lung cancer in first-inhuman dose-escalation study. AMG 510在肺癌患者中的临床益处研究(第一项人类剂量递增研究)  图a.实验设计 图b. AMG 510治疗KRASG12C肺癌患者的ct扫描(左 180毫克;右 360毫克) 图c.两个有应答者的药物动力学数据 Fig. 4 | AMG 510 combined with cytotoxic or targeted agents results in enhanced efficacy. AMG 510联合细胞毒或靶向药物可增强疗效  图a.以热图的形式表示AMG510与靶向药物的协同作用评分，较高的评分(深红色)表示较强的协同作用 图b.AMG 510联合MEK抑制剂(PD-0325901); 图c.AMG 510联合卡铂 图d.单个小鼠体内CT-26 KRASG12C肿瘤的生长。带有圆圈的线条表示无肿瘤小鼠。 图e. Kaplan-Meier生存终点分析(肿瘤大小:> 800 mm3) Fig. 5 | AMG 510 treatment induces a proinflammatory tumour microenvironment. AMG 510 治疗诱导促炎肿瘤微环境  图a.CT-26 KRASG12C肿瘤的各细胞流式分析 图b、c.免疫组化染CD3、Ki-67双阳性(b)和染CD8阳性(c)细胞 图d. 从CT-26 KRASG12C肿瘤中分离得到RNA(n = 5 /组) 图e.利用NanoString技术计算基因表达和得分 图f.用AMG 510和抗pd -1治疗并治愈的小鼠的个体肿瘤，然后用CT-26 KRASG12C、CT-26或4T1细胞进行再挑战 图g.脾细胞收集测IFNγ，用CT-26, CT-26 KRASG12C或4T1细胞 About us： 格源致善是一家以个性化肿瘤疫苗的研究和应用为核心的生物医学科研公司，始终聚焦于个性化肿瘤疫苗的临床治疗研究、新抗原预测和标准化评估体系的建立。 |
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