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恶性肿瘤是目前人类健康面临的最大威胁之一，在每年导致死亡的各类因素中，恶性肿瘤排在首位。在我国，近年来患恶性肿瘤人数也正在逐年上升。当前对于肿瘤的治疗方式主要包括手术切除、放疗、化疗等，但是由于肿瘤细胞具有生长迅速、易转移、易产生耐药等特性，常规治疗方案很难将肿瘤细胞完全清除，因此经常会出现肿瘤复发的情况。而且放疗、化疗等治疗手段因为靶向性不强，对正常的细胞也具有杀伤作用，因而这些治疗手段对患者也会造成很大的伤害。所以，靶向性强、副作用小的治疗方法逐渐成为人们寻找的目标。 电影《我不是药神》让大家认识了神药“格列卫”，其实现实生活中疗效较好的“神药”还有很多，其中就包括各种癌症免疫治疗药物。2018年8月28日开始，抗击肺癌的免疫治疗药物纳武利尤单抗（欧狄沃，俗称“O药”）在国内开始正式销售，它也是国内首个上市的PD-1抗体抑制剂。欧狄沃的适用人群为对于一线化疗效果不明显或者不耐受的非小细胞肺癌患者，并已被证明其不仅缓解率更高、副作用更小，而且成功延长了患者的生存期，的确可以称之为“神药”。 为什么欧狄沃有会有比较好的疗效呢？接下来，我们就分析一下以欧狄沃为代表的这一类抗癌药物。 癌症免疫治疗针对的对象与手术及放化疗不同，常规的治疗手段针对的是恶性肿瘤细胞，而免疫治疗针对的主要是免疫细胞。免疫治疗通过抑制免疫负调控因子，激活免疫系统，增强免疫细胞对肿瘤的识别和杀伤，从而实现清除肿瘤的目的。相对于当前的治疗方式来说，免疫治疗具有疗效好、持续时间长的优点，因此也是当前最受期待的治疗方式。 目前的肿瘤免疫治疗主要分为两种：细胞免疫治疗和“免疫检查点”抑制剂药物治疗。前者通过提取癌症患者体内的免疫细胞，在体外进行改造强化和增殖后输回患者体内对抗癌组织；后者则可解除癌细胞对免疫系统的抑制，促使免疫系统对癌症组织发起攻击。前文中提到的PD-1抗体抑制剂欧狄沃就属于免疫检查点抑制剂药物。 那么免疫检查点抑制剂药物的抗癌原理是怎样的呢？ 原来，人体中每个免疫细胞（T细胞）都有独特的受体，它们类似免疫系统的“油门”，可以与被识别出的外来抗原结合，激活免疫反应。并且正常的人体通过“免疫检查点”机制来防止免疫系统过分活跃，防止免疫系统杀伤自身正常细胞，免疫检查点就相当于免疫系统的“刹车”。机体通过控制“油门”蛋白和“刹车”蛋白之间微妙的平衡，确保免疫系统充分参与对外来微生物的攻击，同时又避免过度激活带来的自身免疫性破坏。 而肿瘤细胞是发生了遗传变异等病理变化的自身细胞，会表达异常的分子，这些分子对人体免疫细胞（如T细胞）来说就是异物，所以免疫系统能识别出肿瘤细胞。但是，在肿瘤组织微环境下，由于T细胞表面的“刹车”蛋白（如PD-1）被肿瘤细胞产生的某些蛋白（如PD-L1）结合，抑制了免疫系统的激活，从而制动了抗肿瘤的免疫反应。也就是说肿瘤细胞会与免疫系统的“刹车”蛋白协同作用，抑制机体针对肿瘤细胞的免疫反应，逃避了免疫系统的攻击。所以，机体免疫系统对于肿瘤的免疫攻击并未产生显著效果。 随着科学家对肿瘤细胞逃避免疫系统识别和清除的机制了解得越来越清晰，人们可以通过重新“关闭”一些被肿瘤细胞激活的、会对免疫系统产生抑制功能的通路，相当于通过抑制“刹车”蛋白，释放机体的免疫抑制，让免疫机制较易激活，阻止肿瘤细胞发生免疫逃逸，达到调动自身免疫系统功能来消除肿瘤的目的。这种被称为肿瘤免疫检查点阻断技术，目前已成为肿瘤免疫治疗的主要方法。 和传统的抗癌化疗药物和靶向肿瘤表面抗原的靶向药物相比，免疫检查点疗法所用的CTLA-4和PD-1单克隆抗体具有独特优势：首先，它通过抑制免疫“刹车”蛋白（CTLA-4或PD-1）的作用，使肿瘤微环境中的免疫功能“正常化”，可使免疫细胞针对多种癌症进行攻击；其次，它的不良反应相对较小；第三，目前对于无其它疗法可用的晚期癌症患者有效，并可多次给药。 免疫检查点抑制剂在国内的上市状况 2018年6月15日，国家药品监督管理局批准纳武利尤单抗注射液（欧狄沃）进口注册申请，用于非小细胞肺癌的治疗。此药从提交上市申请，到获批上市，仅用了短短的7个月。不久之后的7月20日，曾因治好美国前总统卡特的黑色素瘤而闻名的另一种免疫检查点抑制剂药物可瑞达（俗称“K药”）进口注册申请也被批准，用于黑色素瘤的治疗。至此，全球最知名的两款免疫治疗药物，都已登陆中国。 从国外代购的原版欧狄沃，单支费用高达2万元，一年的治疗成本约为15万美元，合人民币96万元。而按照欧狄沃的生产商百时美施贵宝（BMS）已公布的国内售价，分别为：100毫克/10毫升9260元（大瓶）、40毫克/4毫升4591元（小瓶）。据估算，患者月使用费用3.7万元左右（按60千克体重计），年使用费用约44.4万元。欧狄沃国内定价比国外便宜一半，国家为让癌症患者真正得到实惠做出了巨大努力。目前已在全球上市的免疫检查点抑制剂及适应症如下所示。 关于免疫检查点抑制剂的适用癌症时期，广东省人民医院终身主任、中国胸部肿瘤研究协作组（CTONG）主席吴一龙表示，免疫疗法是用自身的免疫细胞杀灭肿瘤细胞，病人身体越强壮，免疫治疗的效果越好。当一个病人已经病入膏肓时，其免疫T细胞整体功能就已经很低，因此患者越早接受免疫治疗疗效越好，未来的免疫治疗的方向一定是一直前移的。 总之，与传统化疗和分子靶向治疗不同，肿瘤免疫治疗的目的在于通过激发机体的抗癌免疫反应来杀灭癌细胞。可通过阻断免疫检查点重新激活T细胞，其中CTLA-4和PD-1/PD-L1抑制剂的疗效确切，开启了肿瘤免疫治疗的新时代。目前更多的免疫检查点抑制剂正在进行临床研究，且肿瘤免疫治疗与化疗、分子靶向治疗和放疗等的联合治疗方案也在被积极探索中。安全、有效的肿瘤免疫治疗药物对抗癌治疗具有重要的意义和作用。 参考文献： [1] 李想. 肿瘤免疫中的“猫鼠游戏”——浅析2018年诺贝尔生理学或医学奖的发现[J]. 生物学杂志,2019,36(01):7-10. [2] 温铭杰, 于明航, 王玺. 癌症免疫治疗的利器——2018年诺贝尔生理学或医学奖简介[J]. 首都医科大学学报, 2018, 39(05):148-152. [3] 白竟楠. 免疫“神药”加入抗癌前线[N]. 北京科技报,2018-09-03(034). [4] 朱意. 肿瘤免疫治疗的挑战及新进展[J]. 肿瘤学杂志, 2018, 24(11):1043-1045. [5] Dance A , 李楠, 姜天海. 日渐成熟的癌症免疫治疗[J]. 科学新闻, 2018(2):84-87. [6] Dance A. Cancer immunotherapy comes of age[J]. Science, 2017,355(6330): 1220-1222. 也许患癌很突然，一时不知道该怎么办；也许已走过漫长抗癌路，依然在寻找治疗方案。药渡药神每日推送关于肿瘤预防科普、治疗、用药、基因检测、临床试验以及术后恢复的知识。 |
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