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新生肿瘤具有抗原性，免疫系统可以识别并清除肿瘤细胞，此为免疫监视，在免疫监视的压力下，肿瘤细胞基因可能会发生变异，表现出致癌基因过度表达、不能表达HMC、抑制免疫细胞生成等，导致机体免疫系统无法识别肿瘤细胞，此为免疫逃逸。恶性肿瘤的产生正是肿瘤细胞免疫逃逸的结果。 肿瘤免疫治疗就是要克服肿瘤免疫逃逸的机制，赋予免疫细胞重新识别并杀伤肿瘤细胞的能力，具有治疗效果显著、副作用少等特点，肿瘤免疫疗法包括非特异性免疫刺激剂、肿瘤疫苗、免疫检验点单抗和细胞免疫疗法，其中以过继性免疫细胞治疗为代表的细胞治疗被寄予厚望，是目前最有希望彻底攻克癌症的疗法。过继性免疫细胞治疗是通过采集患者免疫细胞，经过体外的分选、修饰、扩增、鉴定等一系列操作，回输患者体内，从而达到直接杀伤肿瘤或激发机体的免疫应答杀伤肿瘤细胞的目的。本篇文章梳理以NK 细胞和T 细胞两类效应细胞为基础衍生出的CAR-T、TCR-T，和CAR-NK三种过继性免疫细胞疗法，此三种也是目前最具产业化潜力的细胞疗法。 CAR-T疗法 CAR-T，即嵌合抗原受体T细胞，是目前国际上最领先的细胞疗法，2017年FDA正式批准诺华CAR-T疗法 Kymriah上市，Kymriah成为人类历史上第一个上市的CAR-T细胞治疗药物。诺华将Kymriah的价格定为治疗一次47.5万美元。 CAR-T的原理是通过基因修饰技术，将带有特异性抗原识别结构域及T细胞激活信号的遗传物质转入T细胞，使T细胞直接与肿瘤细胞表面的特异性抗原相结合而激活，分泌多种细胞因子杀伤靶细胞，从而达到治疗肿瘤的目的。 CAR-T是抗原和抗体之间的相互识别，亲和性高，不受HMC限制，还能够产生记忆细胞，长期在体内存活。CAR-T细胞疗法在血液瘤治疗上已取得了重大突破，成功应用于临床。CAR-T治疗也存在着一些问题，比如脱靶效应、细胞因子风暴、插入突变等，并且对实体瘤尚未取得显著疗效，此外高昂的价格也限制了应用。 CAR-T在血液流的治疗中已经取得了重大突破，除了已经上市的两款CAR-T治疗药品外（诺华的Kymriah和Kite Pharma的Yescarta ），处于各研发阶段的CAR-T疗法更是方兴未艾。例 Juno，Bluebird， Cellectis、上海恒润达生、上海科济生物、博生吉安科等均手握多个处于临床阶段的CAR-T项目。 TCR-T TCR-T，即T细胞受体工程化T细胞，通过基因修饰技术，将编码肿瘤抗原特异的TCR基因序列导入T细胞中，使T获得重新高效识别肿瘤相关抗原的亲和力和战斗力，赋予免疫系统以新的非自然免疫活性。 TCR-T的最大优点在于靶点种类数量众多，既能识别肿瘤表面抗原，也能识别胞内抗原，应用更为广泛。TCR-T目前主要的临床研究集中于实体瘤上，并且对比CAR-T有着更高的肿瘤应答率。尽管TCR-T增加了对肿瘤细胞的识别性和杀伤力，相对于CAR-T技术壁垒更高，TCR靶点的选择、亲和力的优化都是比较困难的，另外TCR对回输数量的要求也更大。 面对TCR-T在治疗实体瘤方面的良好表现，也吸引了众多企业加入了TCR-T疗法的开发队伍，国内如香雪制药、复星凯特、优瑞科、药明巨诺等；国外如吉利德旗下凯特、 Bluebird、罗氏旗下基因泰克、Adaptimmune等。 CAR-NK NK细胞是具有强力杀伤肿瘤细胞，且不具HMC依赖的淋巴细胞。嵌合抗原受体（CAR）是一种合成跨膜蛋白，是基因修饰的能特异性结合肿瘤表面抗原特异性结合的受体。利用CAR技术来修饰NK细胞，赋予NK细胞靶向识别肿瘤细胞的能力，经体外扩增后表现出强大的肿瘤治疗效果。 CAR-NK细胞因其特殊的识别靶细胞的机制，强力的杀伤作用，被称作是抗击肿瘤的新希望。优势主要体现在NK来源广泛，更易于进行体外培养和基因改造，有潜力应用于同种异体；实体肿瘤对抗原依赖型的NK细胞敏感，CAR-NK对抗实体瘤的优势明显；体外的操作过程更加简单，有望大大缩短治疗周期和价格。 美国明星公司NantKwest、国内阿思科力等均已启动CAR-NK技术的开发，虽然较CAR-T、TCR-T起步更晚，随着越来越多企业的加入，CAR-NK在肿瘤治疗，尤其是实体瘤的治疗方面，必将扮演更重要的角色。 结语 CAR-T、TCR-T、CAR-NK虽然来源不同，对抗肿瘤的原理各异，但他们都是通过克服肿瘤免疫逃逸的机制，将肿瘤细胞重新暴露于免疫系统的监视之下来实现的，产生的效应也是相同的，即靶向识别肿瘤细胞，释放效应分子杀伤肿瘤。 CAR-T技术已经成为肿瘤治疗的主要手段之一，技术前景虽然诱人，但是更多的是处于研究早期阶段，距产业化还有很长的路要走。宜明细胞基于对细胞治疗和基因治疗工艺的充分理解，结合国内GMP法规要求，基于QbD理念建立起先进GMP生产车间，涵盖了从工艺开发、质粒载体生产、病毒载体生产、细胞培养，检验检测、临床注册申报等完整的产业链；宜明细胞同时建立起资源共享的免疫细胞治疗CDMO平台，帮助更多的研发者加速实现产业化。 |
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