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精准 医学 
 背景  乳腺癌相对属于“免疫不敏感”肿瘤。这可能与乳腺癌中更少的体细胞突变有关（约1/Mb，在黑色素瘤和肺癌中约10/Mb）。有研究表明肿瘤突变负荷与PD-1抑制剂的客观缓解率高度相关。 PD-1/PD-L1单药治疗概况  对于K药（派姆单抗），主要在转移性三阴性乳腺癌及ER+/HER2-乳腺癌中进行了临床试验。  该患者人群经过大量的先前治疗，中位数为2个先前疗法（范围为0至9），其中100％的患者已经暴露于紫杉烷类药物，71％的蒽环类药物和65％的卡培他滨。大多数患者（78％）内脏受累。 尚未达到反应的中位数，但范围为15周到> 47周。2年生存率为22％。值得注意的是，基线LDH水平为与肿瘤的快速发展有关。   KEYNOTE-086 phaseⅡ试验有两个队列，队列A中纳入的患者在入组前经过了其他疗法治疗，队列B中纳入的患者入组前未经系统治疗。从结果看，PD-L1阳性的患者似乎更能从治疗中获益，但是PFS和OS并无显著差异。  KEYNOTE119试验是一个Ⅲ期临床试验，已完成入组，尚未公布结果。 KEYNOTE028试验则表明，虽然K药单药治疗ER+/HER2-乳腺癌效果一般，但是仍然有一定作用。  对于T药（阿特珠单抗），单药治疗乳腺癌的PCD4989g试验表明，其作为一线治疗的效果更好。 该研究的主要终点指标是安全性和耐受性：与治疗相关的不良事件（AEs）发生频繁（73％），但通常为1-2级（在79％的病例中），包括发热，疲劳和恶心，腹泻，乏力，其中瘙痒是最常见的事件。3-4级事件包括瘙痒性皮疹，扁平苔藓和肺炎，高血糖症和肺动脉高压。在总体人群中，RECIST的ORR和DCR分别为10％和13％，但结局很大程度上取决于治疗前的状态（在一线治疗患者中，ORR和DCR分别为24％和29％ ；在超过一线治疗的患者中，分别为6％和10％）。中位反应持续时间为21个月（范围3到38）。总的OS分别为8.9个月，而一线治疗或PD-L1阳性患者分别为17.9个月和10.1个月，而已接受一线以上治疗的患者或PD-L1阴性患者的OS分别为7.3个月和6个月。实现OR与高生存可能性（> 80％）相关。高水平的浸润免疫细胞（> 10％）也与更好的存活率有关。值得注意的是，肝转移，LDH水平，肿瘤负荷和生产状况与不良预后相关。  阿维鲁单抗尚未在国内上市，JAVELIN试验表明，阿维鲁单抗单药治疗乳腺癌的ORR为3%，在三阴性乳腺癌中ORR为5.2%。  目前最值得一提的是IMPASSION-130试验。这是一个Ⅲ期临床试验，评估T药联合白蛋白紫杉醇/白蛋白紫杉醇+安慰剂对一线治疗过的三阴性乳腺癌患者的治疗效果。 尽管IMPASSION-130试验中两组的OS并无显著差异，但是T药+白蛋白紫杉醇的PFS明显提高，尤其是在PD-L1阳性患者的亚组中。因此，在2019年3月，美国FDA已批准该疗法。 作为相关试验，IMPASSION-131，IMPASSION-132等试验也正在进行。 KEYNOTE 355试验是另一项进行中的试验，评估K药联合化疗的效果。 PD-1/PD-L1用于乳腺癌新辅助化疗主要有3个临床试验。在这些临床试验中，PD-1/PD-L1药物的不良反应都是可以接受的，也展现了一定的效果（主要为pCR率有所提高），但与对照组相比没有显著差异。 抗PD-1/PD-L1药物与其他靶向药物联合使用的相关临床试验也在进行中。在今年3月份，已为大家介绍K药与曲妥珠单抗联合治疗曲妥珠单抗耐药的HER2阳性晚期乳腺癌（PANACEA试验）。 在此为大家简单介绍MEDIOLA试验与TOACIO试验。 MEDIOLA试验： 在使用单药olaparib进行了3个月的预试验后，34名具有种系BRCA1 / 2突变的转移性患者接受了olaparib和durvalumab的联合治疗。在基线和初始单药奥拉帕尼治疗后进行肿瘤活检。奥拉帕里（Olapaparib）每天300 mg连续口服两次，每4周静脉给予1.5mg杜拉帕玛。在可评估疗效的30名患者中，3个月时的疾病控制率（研究的主要终点）为80％（30名患者中的24名）。28周时的ORR为63％（95％CI，44-80％），中位缓解时间为9.2个月（范围：5.5-13.1），中位PFS为8.2个月（95％CI，4.6-11.8）。在28周时，疾病控制率为50％（CI为90％，34-66％）。疗效似乎取决于先前的治疗程度：接受过0或1线既往化疗（n = 14）的患者中位反应持续时间为12.9个月，而接受过2线既往化疗的患者中位反应持续时间为5.5个月化疗（n = 5）。在接受0或1线既往化疗的患者中，PFS的中位数为11.7个月（95％CI，4.57-13.77），而对于接受2线化疗的患者，中位PFS为6.5个月（95％CI，0.99-8.25）。基线或奥拉帕里单药治疗后PD-L1表达，T细胞，CD8 + T细胞与治疗反应之间存在相关性。 TOACIO试验： 对于转移性TNBC患者，在辅助/新辅助化疗后出现进行性疾病，并且对于晚期疾病（包括铂，前提是在末次铂治疗的8周内或8周内未观察到进展）进行的化疗不超过2线，每3周连续200毫克/天的尼拉帕布与200毫克静脉注射的pembrolizumab联用。共入选54例患者，包括15例具有BRCA突变的患者。总体而言，ORR为28％，DCR为50％。在BRCA突变携带者中，ORR和DCR较高（分别为60％和80％）。如预期的那样，使用PARP抑制剂的主要毒性是血液学毒性，但未发现新的安全性问题。 已报道的主要临床试验汇总 抗PD-1/PD-L1单药治疗已经在转移性乳腺癌中展示了应用前景。免疫联合化疗的疗法也取得了不错的效果。 总体来说，抗PD-1/PD-L1药物在乳腺癌中的应用还有许多路要走，包括如何提高在不同分子分型、不同人群中的效果，如何预测哪些人群对免疫疗法反应更佳。 随着以T药为代表的免疫疗法正式进入乳腺癌治疗，抗PD-1/PD-L1药物治疗将会在乳腺癌治疗中扮演更多重要角色。 解读医生 吴仲禺，住院医生，浙江大学医学院临床医学八年制博士。 |
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