【原】PD-1单抗vs PD-L1单抗：同是免疫药物，两者却有四大不同！

找药宝典 2020-11-17

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随着首款PD-L1单抗前几天正式在中国上市，国内目前免疫药物主要有PD-1单抗和PD-L1单抗两大类。大家可能觉得，这两种药物其实是针对同一免疫通路的两个端点，机制上似乎是一致的。其实不然，两者之间存在着一定的区别，无论是在药物设计、作用机制到临床疗效，甚至耐药处理上都有不同之处。在喜迎首个PD-L1单抗“I”药（英飞凡）上市之际，今天就全面给大家分析PD-1与PD-L1之间的不同。

什么是PD-1/PD-L1?

在介绍两者差异之前，先来简单了解一下PD-1/PD-L1单抗的作用机理。PD-1-PD-L1通路是抑制免疫反应的信号通路。肿瘤细胞非常聪明，会表达PD-L1来与淋巴细胞表面的PD-1发生结合，从而抑制淋巴细胞对肿瘤的杀伤，实现了“免疫逃逸”。PD-1/PD-L1单抗就是分别作用于肿瘤细胞上PD-L1或淋巴细胞上PD-1位点，阻止两者相互结合，激活免疫细胞杀伤肿瘤。

1.结合结构有区别；

阻断能力不同

当K药（Keytruda）、O药（Opdivo）与PD-1形成复合物时，PD-1的构象发生了较大改变，导致了两类药物结合区域的差别较大。和PD-1与抗PD-1类药物不同，研究显示，当PD-L1单抗和PD-L1结合形成复合体时， PD-L1结合面的构象改变并不明显，结合区域结构相对保守，每个anti-PD-L1药物都可以覆盖原本PD-1和PD-L1结合的部位（如下图所示），这是否说明PD-L1单抗的结合更加稳定或全面呢？

另外，体外功能分析显示，PD-L1单抗的阻断能力更强。目前五种上市的PD-1/PD-L1药物Pembrolizumab、Nivolumab、Durvalumab，Atezolizumab和Avelumab相比之下，PD-L1单抗的EC50（半数效应浓度，指能引起50%个体产生一种特定效应的药物剂量）更低，三个PD-L1单抗为6.15-7.64之间，而PD-1单抗为39.90-76.17之间。

2.不良反应的区别：

PD-L1单抗更低毒

PD-1单抗可同时阻断肿瘤上的PD-L1和PD-L2双位点与PD-1结合，而PD-L1单抗只单阻断PD-L1与PD-1结合，保留了巨噬细胞的PD-L2，可有效地避免间质性肺炎（打破PD-L2功能可导致RGMb异常激活，引起肺炎）等副作用的发生。

在临床使用中，确实也证实了PD-L1更低毒的言论。

①一项META分析纳入了2000-2016年23个免疫单药的肺癌研究。从这些研究中，分析得出免疫相关性不良反应（irAEs）方面，PD-1单抗有更高发生率的趋势，（16% vs 11%，P=0.07）。另外，间质性肺炎（pneumonitis）的发生率，使用PD-1单抗的患者要高于PD-L1单抗治疗，分别为4% vs 2%（P=0.01）。

②另一个研究分析了免疫单药在2010-2016年19个肺癌免疫单药实验。结果显示，PD-1单抗的间质性肺炎总体发生率明显高于PD-L1单抗（3.6% vs 1.3%，P=0.001）。PD-1单抗发生3-5级肺炎的频率也高于PD-L1单抗（1.1% vs 0.4%，P=0.02）。

无可置否，同是免疫药物，PD-L1单抗结合位点的不同使其更低毒。

3.PD-1单抗耐药后

用PD-L1单抗治疗有效？！

和PD-1单抗不同，PD-L1单抗除了可以抑制PD-1 - PD-L1通路外，还可以通过阻断B7.1和PD-L1的共抑制功能，有利于全面激活T细胞功能和细胞因子产生。另外，PD-L1的作用机制不涉及PD-1/PD-L2相互作用，这条通路对免疫调节的影响仍有争议（有报道称其是抗PD-1治疗的预测阳性反应标志物，但根据瘤内抗原浓度可能发挥不同的作用）。因此，理论上PD-L1单抗可更全面激活免疫系统杀伤肿瘤，这也使得部分PD-1单抗治疗无效或耐药的患者，换用了PD-L1单抗后竟能神奇起效。

近期发表在Clinical Lung Cancer的一个真实案例：一例79岁女性局部晚期肺鳞癌患者，PD-L1阳性（30%），TP53突变。一线接受序贯放化疗进展后，先是使用了PD-1单抗O药，并没有明显缓解，只是持续稳定在缓慢的无症状性疾病进展中。一年后，进展加速时，更换了PD-L1单抗T药，达到了部分缓解PR，未出现任何3-4级毒性。

（图像A、B）为给予PD-L1单抗之前；（图像C、D）为给予PD-L1治疗5个月之后；左侧显示肿瘤块，右侧图显示对侧肺部病变。肿瘤体积由75×52毫米缩小到57×40毫米，空洞结节由17×14毫米缩小到13×9毫米。

4.对EGFR/ALK突变的疗效

EGFR/ALK突变大家都知道不适合使用免疫治疗，不仅疗效低，还容易出现超进展、严重不良反应等负面情况。但是在PD-L1单抗“I”药的一项三线ATLANTIC研究中，采用durvalumab对EGFR/ALK阳性的PD-L1表达≥25%的肺癌患者进行免疫治疗，却能明显获益。三线有效率达到12.2%。为EGFR突变患者提供了依照PD-L1分选的治疗依据。