|
近年来，非小细胞肺癌（NSCLC）的治疗取得了很大发展，特别是在靶向治疗和免疫治疗领域。对于NSCLC患者来说，这是一个充满奇迹的时代。很多罹患晚期肺癌的患者通过靶向治疗获得长期生存。2019年，肺癌靶向治疗领域再次迎来丰收，下面让我们一起来看看有哪些亮眼的研究吧。 EGFR基因突变 据统计，约有35.3%的NSCLC患者会发生EGFR基因突变，中国人群的这一比例可达50.2%。与化疗相比，EGFR突变阳性NSCLC患者通常对EGFR-TKI药物治疗更为敏感。2018年JCO杂志在线发表了AURA3研究，结果显示，与化疗相比，第三代EGFR-TKI奥希替尼显示出更好的CNS疗效。在可评估疗效集（cEFR）中，奥希替尼组CNS 的ORR为70％，化疗组的ORR为31％。同期的FLAURA研究也显示，相比于第一代EGFR-TKI，奥希替尼表现出显著的CNS疗效。2019年，FLAURA研究结果再次更新：对于脑转移的患者，奥希替尼组的中位PFS明显优于对照组（15.2个月 vs 9.6个月）。 此外，阿法替尼作为第二代口服小分子EGFR-TKI，不可逆性阻断所有ErbB家族受体的信号转导。2019CSCO年会上公布的最新数据表明：一线阿法替尼进展后使用奥希替尼的治疗顺序，能够为EGFR突变NSCLC患者带来持久的获益，特别是亚裔患者，获益更大。 ALK重排/融合 间变性淋巴瘤激酶（ALK）阳性NSCLC是肺癌的一个特定分子亚型，约占全部NSCLC的3%-7%。克唑替尼为经典的一代ALK抑制剂，作用靶点包括ALK、c-MET及ROS-1。PROFILE 1014等研究奠定了克唑替尼在ALK阳性晚期NSCLC患者的一线治疗地位。然而，部分患者在接受治疗的一段时间内会发生耐药情况。在2019年发表的一项真实世界研究（WJOG9516L研究）中发现，克唑替尼序贯阿来替尼患者OS可达88.44个月，总生存时间超过7年。 此外，2019年JCO期刊上发表的一项研究表明，对于克唑替尼耐药患者，劳拉替尼也是一种可行的治疗选择。在对克唑替尼耐药的患者中，有和无ALK突变患者接受劳拉替尼治疗的疗效相当。在2020年第一版NCCN指南中，对于晚期ALK基因重排阳性的NSCLC的一线治疗，克唑替尼，阿来替尼、塞瑞替尼、布吉替尼均为1类推荐。 ROS1基因突变 ROS1易位或重排发生在约1％至2％的NSCLC患者中，常见于年轻、不吸烟的肺腺癌患者。治疗药物包括克唑替尼、色瑞替尼、劳拉替尼、卡博替尼、Entrectinib、TPX-0005等。在2020年第一版NCCN指南中，NCCN专家组推荐将克唑替尼和塞瑞替尼作为存在ROS1重排患者的一线治疗；但是，专家组投票认为克唑替尼是首选药物，因为克唑替尼与塞瑞替尼相比耐受性更好，同时克唑替尼已被FDA批准用于此指征。 2019 ELCC会议上，Tony Mok教授汇报了PROFILE 1001 ROS1队列的OS和最新安全性分析数据。结果显示，对于ROS1重排的局部晚期或转移性NSCLC患者，其中位OS达51.4个月（95% CI: 29.3-未达到），1-4年的生存率分别为79%，67％，53％和51%。中位PFS为19.3个月，ORR为71.7%。 另外一项中国的真实世界研究结果也显示，克唑替尼对中国ROS1阳性晚期NSCLC患者具有较好的疗效和耐受性。患者ORR和DCR分别为71.4％和94.3％。中位PFS为11.0个月（95％Cl 7.8-14.2），中位OS为41.0个月（95％Cl 22.5-59.5）。 MET基因异常 MET基因共有三种异常形式：MET 14外显子跳跃性突变、MET扩增及MET蛋白过表达。据报道，NSCLC患者MET基因融合发生率为0.5%，其可以作为肺癌患者的致瘤驱动器，并可对克唑替尼的治疗产生良好效果。2018年，《J Thorac Oncol》上发表了第1例肺腺癌患者由于EGFR-TKI 耐药导致的MET⁃UBE2H融合。其在使用克唑替尼后表现出显著和持久的抗肿瘤反应，并获得持续的部分缓解。该融合基因被认为是一种对 EGFR⁃TKI 的新型耐药基因重排。 此外，Tepotinib是一种高选择性的MET抑制剂，它可以竞争性结合MET受体的膜内区域，抑制其磷酸化从而抑制其下游通路的激活。2019ASCO年会上还报道了tepotinib用于MET14外显子突变NSCLC的Ⅱ期研究（VISION研究）。结果显示，tepotinib对于MET14外显子突变（经LBx或TBx检测）的NSCLC患者，无论治疗线数如何，均具有显著疗效和较长的DOR。 除了克唑替尼，tepotinib以外，c-MET 酪氨酸激酶抑制剂还有tivantinib，foretinib等。在一项Ⅰ期临床试验中，tivantinib联合厄洛替尼可以使部分NSCLC患者疾病稳定时间延长，且耐受性良好，主要不良反应为乏力、恶心、呕吐、腹泻；foretinib是一种非选择性抑制剂，可作用于 c-Met、VEGFR、RON、AXL、PDGFR-β、KIT、FLT3、TIE-2 等，其联合厄洛替尼治疗进展或转移期的 NSCLC 患者的临床试验仍在进行中。 RET基因融合 RET基因位于10号染色体上，编码1个受体酪氨酸激酶。2019 ASCO年会上报道了RET抑制剂BLU-667治疗晚期RET融合阳性NSCLC患者的I期临床研究（ARROW研究）。 另外，LOXO-292也是一种高度选择性的口服RET抑制剂，全球性I/II期临床研究LIBRETTO-001研究数据显示，LOXO-292在RET融合阳性肿瘤患者中的ORR为77%。 BRAF基因突变 该基因突变常见于吸烟者或有吸烟史患者。主要发现于腺癌人群，其他组织学类型少见报道，其中BRAF V600E 突变占所有BRAF突变50%。有研究证实，达拉菲尼对存在BRAF V600E突变的患者具有良好的抗肿瘤活性，可为这部分患者提供新的治疗选择。 KRAS突变 KRAS通过激活多种效应蛋白参与多条信号通路调节，从而控制重要的细胞功能，因此多个位点均可成为治疗靶点。2019 ASCO年会报道的一项II期临床研究结果（SWOG1507）显示，多西他赛联合曲美替尼治疗KRAS突变非小细胞肺癌患者疗效显著，尤其相较于G12C突变组患者，G12C野生型患者使用联合治疗方案疗效更好。 下一期，小编将继续盘点免疫治疗领域的研究和进展，敬请期待~  |
|
|
