谈医论症 | “闻不出”和“不能生育”竟然有关系？

小刘已经结婚3年，因为不孕不育到辅助生殖科就诊，医生详细询问病史后发现，小刘的问题不仅在生育方面。

经激素检测，发现小刘的垂体激素：卵泡刺激素（FSH）和黄体生成素（LH）水平很低，睾酮水平基本在儿童的水平。因此，辅助生殖科医生把这位患者转诊到内分泌科。

在内分泌科就诊时患者回忆说，在中学的时候，别的同学都有变声的时候，他还是声音比较尖细，青春期以后没有明显的变声，也没有喉结发育，毛发生长和阴茎发育都不明显。由于父母文化程度所限，没有引起足够的重视。

中学毕业以后，小刘由于不喜欢运动且喜欢高能量饮食，体重增加明显。曾在当地男科医院就诊，间断服用了一些“十一酸睾酮”，自己觉得效果并不理想。近几年长期在电脑前伏案工作，体重增加近30公斤。婚后因为生育所需，才前来就诊。

当医生询问小刘嗅觉如何的时候，他很肯定地说自己嗅觉不好，一直认为是“鼻炎”在作怪。

难道“闻不出”和“不能生育”也有关系吗？

针对这个问题，内分泌科对他进行了GnRH等激素的兴奋试验以及垂体和嗅球嗅沟的磁共振，发现他虽然垂体发育尚可，但是嗅球和嗅沟的形态有着明显的缺陷。

至此，小刘临床可以明确诊断为卡尔曼综合征，通过分子诊断科的进一步基因检测，发现他存在相关基因FLRT3基因的大片段缺失。

什么是卡尔曼综合征？

对这种疾病的研究，可以追溯到1856年。

当时，一位西班牙的病理学家在做病理尸体解剖的时候发现有一位40多岁的男性第二性征没有发育，睾丸很小，同时在病理解剖的时候发现他的嗅球非常小。

西班牙病理学家把他的这种研究现象向医学界做了一个描述性报告；但没有引起广泛重视。直到1944年，美国遗传学家卡尔曼发现了三个家系，这些家系里的人都有嗅觉的问题，同时外生殖器不发育。目前，国际上还是以美国的这位遗传学家的研究为依据，把这种疾病称为“卡尔曼氏综合征”。

人体的性别包括染色体性别、性腺性别和社会心理性别三个层面。

刚出生的婴儿具有的初始性别，依赖于胚胎期的性激素分泌。

人体的第二性征发育，则需要下丘脑-垂体-性腺轴的完整作用，而青春期的启动，需要司令部下丘脑的指令；确切地说，是下丘脑促性腺激素释放激素（GnRH）神经元的脉冲分泌。

如果这种下丘脑的神经元发育缺陷，会导致青春期的“开关” 不能打开，患者不会有自发的青春期发育，更不会有生育能力；而下丘脑的GnRH神经元的迁移往往伴随这嗅球神经元的迁移，所以卡尔曼综合征的患者往往伴有嗅觉的缺陷和迟钝。

卡尔曼综合征虽为罕见病，发病率病并不低。

女性患者主要为原发性闭经，青春期无乳房发育等；也有些患者会伴有唇腭裂或者先天性耳聋等情况，30%患者会有家族遗传史。也有部分患者仅仅出现第二性征的发育缺陷而嗅觉良好，这种情况医学上称之为“低促性腺激素性性腺功能减退(IHH)”。

卡尔曼综合征的诊断和治疗

可喜的是，现在由于家长的普遍重视，多数患者能够在青春期前后来就诊，可以及时进行治疗和相关监测，大大改善疾病的预后。

然而，作为成人内分泌科，我们也遇到不少像小刘这样的患者，耽误了治疗的时机；也有患者，在其他的专科医院辗转就医，被拟诊为”克氏征“，查了多次的染色体核型，但没有得到及时的诊治。

有的患者间断采用性激素的治疗，虽然部分促进了性征发育，性腺发育和生育潜能的问题并没有解决。一些女性的卡尔曼综合征或IHH患者，可能仅仅采用了人工周期的治疗，使月经来潮，但对卵巢发育和未来的生育并没有帮助。

值得注意的是，长期的性激素水平低下，除了容易导致体重增加，糖脂代谢紊乱和脂肪肝，还容易导致骨质疏松等问题，另外患者的心理发育也会受到影响。

作者：乔洁　九院内分泌科