磁共振定量分析在直肠癌新辅助放化疗疗效评估中的研究进展

来源：万丽娟,张红梅.磁共振定量分析在直肠癌新辅助放化疗疗效评估中的研究进展[J].磁共振成像,2019(08):625-628.

结直肠癌是最常见的消化道恶性肿瘤之一，发病率及死亡率均居恶性肿瘤第3位，其中直肠癌约占1/3。近年来，直肠癌治疗已从单纯的手术治疗发展为手术、放疗及化疗等治疗手段相结合的多学科治疗模式，而新辅助放化疗（neoadjuvant chemoradiotherapy，NCRT）后行手术治疗则成为局部进展期直肠癌的标准治疗模式。NCRT后，不同患者的治疗反应不尽相同，54%～75%的患者出现不同程度的肿瘤缩小与降期，15%～27%的患者甚至表现为完全缓解，但还有少部分患者几乎无任何治疗反应。

NCRT疗效往往决定患者的下一步治疗方案，反应好或完全缓解者可以考虑损伤更小的手术或非手术方案，反应差或无反应者则需采取更为积极的手术治疗，因此，准确评估NCRT疗效对实现精准治疗尤为重要。MRI不仅是目前直肠癌疗前评估首选的影像学技术，随着功能MRI等的发展与应用，MRI也逐渐成为NCRT疗效评估的主要工具之一。

基于MRI的直肠癌疗效评估主要包括定性与定量评估，NCRT诱导的纤维组织变性等常增加临床实践中定性评估的难度，降低其准确性，而定量评估相比定性评估更为客观，不仅有利于大样本、多中心研究的开展，还有助于循证医学数据的获得，以实现影像研究的临床转化。

目前，肿瘤体积、表观扩散系数（apparent diffusion coefficient，ADC）等多种MRI定量参数评估直肠癌NCRT疗效的研究不断涌现，本文分别总结了常规及功能学MRI定量参数在直肠癌疗效评估中的应用。此外，本文还将介绍从MRI中高通量提取并分析定量影像学特征的影像组学在此方面的研究进展。

1.常规MRI定量参数对NCRT疗效的评估

1.1 肿瘤信号

肿瘤信号评估主要包括信号强度与均质性两方面，直肠癌病灶在T2WI上常表现为低于直肠系膜脂肪但高于肠壁的不均匀中等信号。NCRT后，肿瘤纤维化变性可引起病灶信号减低，因此，肿瘤信号强度变化可一定程度反映新辅助治疗疗效。但由于治疗诱导的纤维化变性与残存肿瘤相互掺杂，单凭肉眼有时很难识别纤维化背景下残存的少量肿瘤组织，造成误判。

Stollfuss等通过定量测量肿瘤与纤维组织的T2弛豫时间，发现前者的T2弛豫时间较后者长，差异存在统计学意义。研究证实，定量测量NCRT前后的病灶T2WI信号强度变化有助于提高疗效评估的准确性，信号强度变化的95%位数、标准差及平均值在评估完全缓解时准确率分别为92%、90%和82%。另一方面，原发肿瘤内异质的肿瘤细胞群、肿瘤间质及不规则的肿瘤血管等引起的肿瘤组织异质性在NCRT后减低，T2WI序列上可表现为病灶信号值的标准差与四分位间距减低，而这种减低在完全缓解的患者中更加明显，这表明T2WI信号定量值具有评估完全缓解的潜力。目前，针对定量测量肿瘤信号评估直肠癌NCRT疗效的研究尚少，其应用价值存在争议，仍需进一步研究。

1.2 肿瘤体积

基于单径测量的实体瘤疗效评价标准和基于双径测量的WHO标准是国际肿瘤疗效评估的两大主流，但它们在空腔脏器肿瘤疗效评估的应用却遭遇瓶颈，陷入多数靶病灶无法测量的困境。相比于单双径测量，直肠癌肿瘤体积测量受运动、肠道弯曲度及不规则的肿瘤形态的影响较小，可重复性高，能提高NCRT疗效评估的准确性。

研究表明，NCRT后6～8周，常规T2WI序列上肿瘤体积缩小率≥70%可提示好的治疗反应。同时，Tarallo等证明运用肿瘤体积缩小率及疗后肿瘤体积还可对疗后完全缓解进行评估，以体积缩小率65.3%为截点，敏感性和特异性分别为86%和77%，以疗后体积2.43 cm3为截点，敏感性和特异性分别为71%和96%。

尽管肿瘤体积测量在直肠癌疗效评估中的作用在多数研究中得到证实，但同时也存在一些局限，包括纤维化与残存肿瘤混杂造成肿瘤识别及体积勾画不准确，不同研究体积测量最终有效截点不一致等。为解决靶区勾画问题，有学者提出可采用在常规T2WI上进行信号选择后的体积测量方法以排除部分纤维化成分干扰。结果表明，经信号选择的体积测量较未进行信号选择的体积测量对NCRT疗效评估的效能高。

除常规T2WI体积测量外，于扩散加权成像（diffusion weighted imaging，DWI）及动态增强成像（dynamic contrast enhanced MRI，DCE-MRI）等功能MRI上的体积测量均被证明可用于直肠癌NCRT后的疗效评估。

2.功能学MRI定量参数对NCRT疗效的评估

2.1 DWI-MRI

DWI是一种对体内水分子无规则运动敏感的MRI功能成像。随着有效的NCRT地进行，越来越多的肿瘤细胞发生凋亡或坏死，细胞间隙增宽，病灶内水分子无规则运动速度增加，DWI信号减低，这一原理使DWI在直肠癌疗效评估中占有一席之地。而ADC值作为DWI的定量指标，其对直肠癌疗效评估的价值也受到颇多关注。

多数研究表明，治疗后ADC值及治疗前后ADC变化可作为评估直肠癌NCRT疗效好坏的指标。还一些研究表明较低的治疗前ADC值预示着好的治疗反应，敏感性和特异性分别为62%～100%和86%～91%，而对于治疗前ADC值较高者治疗反应差，这可能与治疗前肿瘤内存在坏死或黏液成分有关。另外，在探究ADC值与完全缓解关系的过程中发现，治疗前后ADC值与治疗前后ADC变化对评估完全缓解均有较高的准确性，分别为90%、87%和91%。

然而，由于不同研究中样本量的大小、b值的选择、ADC值数学算法模型及感兴趣区（region of interest，ROI）的选择等存在差异，ADC值对直肠癌疗效评估的价值高低不一，因此，推动ADC值在直肠癌NCRT后疗效评估的应用仍需进一步探索研究。Blazic等通过对比全体积ROI测量与单层面ROI测量的ADC值，证明全体积ROI测量的ADC值对评估直肠癌完全缓解更有优势。

随着MRI技术的不断革新，以DWI为基础发展的体素内不相干运动（intravoxel incoherent motion，IVIM）成像及扩散峰度成像（diffusion kurtosis imaging，DKI）在直肠癌疗效评估中逐渐崭露头角。一项包含34例局部进展期直肠癌患者的研究表明，联合治疗前ADC值、治疗后IVIM参数（Dp）及DKI参数（D）对NCRT后完全缓解进行评估，准确性可达85.3%。无论是改进传统的ADC值测量方式，还是联合新的定量测量参数，均一定程度提高了ADC值在直肠癌NCRT疗效评估中的准确性，为实现其临床转化奠定了基础。

2.2 DCE-MRI

DCE-MRI作为一种无创的评价组织微循环状态的功能成像方法，可对组织的血流灌注及微血管渗透状态进行定性与定量分析。在一项包含19项直肠癌DCEMRI研究的系统综述中，11项是关于DCE-MRI对NCRT疗效评估价值的研究，而其中大部分又是定量分析研究。容积转移常数（volume transfer constant，Ktrans）是对比剂自血管内扩散至血管外的速率常数，大小主要由组织内血流量及毛细血管通透性决定，其被认为是评估直肠癌NCRT疗效最具应用前景的DCE-MRI定量参数。

研究表明，较高的治疗前Ktrans值、较低的治疗后Ktrans值及相对高的治疗前后Ktrans变化率通常提示患者对NCRT敏感。在一些研究中，Ktrans还表现出与完全缓解好的相关性，这可能是由于NCRT前，较高的Ktrans提示肿瘤组织内血管密度大，渗透性高，不仅有利于化疗药物进入，还有利于氧气的输送，提高放疗敏感性；而NCRT后，较低的Ktrans则提示病灶内血管数量减少，肿瘤组织为纤维组织所替代。

变化速率常数（contrast medium exchange rate，K21）是另一个被证明可评估直肠癌NCRT疗效的DCE-MRI定量参数，其可测量组织间隙与血浆之间的速率常数。Oberholzer等于一项前瞻性研究中发现，较高的疗前K21与好的治疗反应有关，且非黏液性直肠癌的治疗前K21值较黏液性腺癌高，但与Ktrans相比，K21不能反映组织内的血流灌注情况。

其他的定量参数还包括组织间隙-血浆速率常数（interstitium-to-plasmarate constant，Kep）、血浆容积分数（fractional plasma volume，Vp）及细胞外间隙容积分数（fractional extracellular space volume，Ve）等，但在直肠癌疗效评估中，关于它们的报道相对较少。当然，受限于扫描技术的规范性、无统一的有效截点，将Ktrans等DCE-MRI定量参数作为标准指导直肠癌治疗还具有一定的争议。另外，扫描时间过长、计算前的运动矫正及如何选择恰当的药代动力学模型等也是DCE-MRI直肠癌疗效评估亟待解决的问题。

2.3 其他

除DWI、DCE-MRI外，磁共振波谱成像（MRspectroscopy，MRS）及血氧水平依赖磁共振成像（bloodoxygenation level-dependent MRI，BOLD-MRI）等功能MRI也相继在直肠癌中展开研究。MRS是能够测定活体组织某一特定区域化学成分的唯一无创性检测手段，目前以氢质子波谱（1H-MRS）应用最为广泛。组织内胆碱及其代谢产物的含量变化反映细胞代谢水平的变化，由于恶性肿瘤细胞增殖旺盛，快速的细胞分裂导致组织内胆碱代谢物明显增高，1H-MRS进行波谱分析时，可出现异常升高的胆碱复合峰，若对复合峰的高度或峰下面积计算可实现定量分析。

一项应用1H-MRS进行直肠癌诊断的研究表明，在3.2 pm处出现复合胆碱峰可作为诊断直肠癌的依据，而NCRT后，原有的复合胆碱峰消失，提示1H-MRS可能具有评估直肠癌NCRT疗效的潜能。BOLD-MRI可通过定量测量表观-自旋弛豫率（apparent spin-spin relaxation rate，R2*）的变化，跟踪组织氧代谢及血流动力学变化。Atkin等对15例直肠癌患者进行BOLD-MRI，发现肿瘤组织R2*值与患者血管内皮生长因子的表达相关。

在精准医疗的时代背景下，BOLD-MRI等能检测肿瘤组织氧代谢的无创成像将可能为早期监测及评估直肠癌NCRT疗效提供新思路。但由于肠道蠕动、肠道内存在气体等原因，目前MRS及BOLD-MRI等还主要应用于中枢神经系统，推动它们在直肠癌的研究与应用将有赖于新的快速扫描技术的出现。

3.影像组学

影像组学是指采用高通量和自动化的计算方法从常规影像图像（CT、MRI、PET等）中提取出大量的定量特征，并对这些特征进行量化分析以提高诊断准确性。目前，影像组学提取的定量特征主要包括3类：一阶、二阶及高阶特征。一阶特征描述的是ROI内各体素参数值的分布，通常是基于直方图分析，其可以计算出肿瘤区域影像数据的平均值、中位数、偏度及峰度等反映肿瘤内部异质性的数据差异，从而为评估疗效等提供信息。

Enkhbaatar等对92例直肠癌患者进行ADC直方图分析发现，NCRT后偏度减小，由正值转化为负值可提示好的治疗反应，这是由于ADC直方图的偏度与残余肿瘤百分比相关，NCRT后负向偏度意味着直方图的分布峰值在左侧具有更长或更平坦的尾部，表明大多数体素包含大于平均值的ADC值。另外，还有研究证明基于Ve的直方图分析也可能具有评估直肠癌NCRT疗效的潜力。二阶特征描述的是病灶空间分布的复杂性，又称纹理特征，相比于一阶特征，其增加了来自方向和距离的衡量，可以反映ROI内影像在方向、间隔、变化幅度及快慢的综合信息，更接近真实世界。

一项研究通过在T2WI序列上提取多个纹理特征并进行随机森林分析发现，完全缓解者较非完全缓解者具有更高的能量、相关性及较低的对比度，差异具有统计学意义，另外，定量纹理特征对直肠癌疗效评估的诊断效能要优于T2WI联合DWI定性评估。高阶特征则是进一步加入过滤器，如小波及有形分析等。影像组学提供了大量超越传统影像学的无形数据，被认为是极具前景的方法，但其在临床实践中也同样存在诸多挑战，如缺乏标准的影像组学研究方法、影像设备、采集参数，结果数据重复性差且医学解释较困难等。

综上所述，在精准医疗的时代背景下，仅基于传统MRI形态学指标的直肠癌疗效评估已难以满足临床的需求，而各种MRI定量参数分析的出现则有望突破直肠癌疗效评估的瓶颈，为制订个性化的治疗方案保驾护航。但现阶段的直肠癌疗效评估定量研究多基于单一的研究对象，缺乏统一的高质量的测量及结果解读标准，因此，为推动其临床转化，开展标准化、大样本、多中心的研究十分必要。另外，由于上述各种评价参数各有优劣，多参数综合评价可实现优势互补，提高诊断的准确性，选择合适的参数组合构建高效的直肠癌疗效评估体系也将是未来工作的重点。